アロ移植片の免疫寛容維持における単球系抑制性細胞の役割

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K18070
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 内田 浩一郎 順天堂大学, 健康総合科学先端研究機構, 准教授 (80648329)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: ミエロイド系抑制細胞 / 移植免疫

Outline of Annual Research Achievements

臓器移植のレシピエントは拒絶反応の予防するため、生涯に渡り免疫抑制剤を内服しなくてはならない。この免疫抑制剤は、恒常性維持に必要な免疫反応をすべて抑制してしまうため、感染症や代謝性疾患など様々な炎症反応のリスクを抱える。そのような副作用の多い免疫抑制剤を用いずに生体内の免疫拒絶反応を抑制することは理想的な治療法である。
今回、骨髄由来抑制細胞の中でも、単球系細胞に着目し、その養子移入治療におけるアログラフトの長期生着効果を検討した。　さらに、その抑制効果の維持にあたり、制御性T細胞がどのように誘導され効果を発揮しているのかを、マウス異所性心臓移植モデルを用いて解析した。　骨髄由来抑制細胞のうち、単球系細胞は好中球系細胞と比較し、iNOSを介して強い抑制効果を持つのみならず、アログラフトの長期生着に大きく寄与していた。制御性Ｔ細胞は、骨髄由来抑制細胞投与により生体内特にアログラフト内に浸潤していた。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

B6マウス骨髄細胞を採取し、IL-6とGM-CSFにて骨髄由来抑制細胞Myeloid-derived suppressor cellsをin vitroで誘導し、アロ抗原刺激時もしくはCD3抗体刺激時におけるT細胞の活性化増殖反応に対して、強い抑制効果を発揮できることを確認した。またこの細胞細胞集団は、Ly6ChighLy6Glowの単球系細胞とLy6ClowLy6Ghighの好中球系細胞のサブポピュレーションに主に別れ、それぞれT細胞活性化に対する抑制効果を比較検討したところ、単球系細胞に強い抑制機能が獲得されていることが確認された。このin vitroで誘導した骨髄由来抑制細胞を同系B6マウスに養子移入し、同種心臓移植を異所性に実施したところ、アログラフトの生着延長効果を確認した。さらに、骨髄由来抑制細胞のうち、上記の単球系細胞と好中球系細胞にソーティングし同じく養子移入したところ、単球系細胞を移入した群でアログラフトの長期生着を確認することができた

Strategy for Future Research Activity

MDSCの養子移入療法の至適適応を検討するため、細胞資源として同系、同種(ドナー)、同種(3rd Party)の由来の骨髄細胞からMDSCを作成し、その抑制機能を評価する。さらに、マウス異所性心臓移植モデルを用いて、MDSC移入療法のタイミングや間隔、さらに生体内での分布を検討し、治療コンセプトを確立する。
既に、MDSCが制御性T細胞を分化誘導させる報告は認められているものの、増殖した制御性T細胞の詳細な機能解析までは解明されていない。MDSC治療により誘導される制御性T細胞がアログラフト生着に関与するかを検討する。

Causes of Carryover

コロナ感染症による研究活動制限の期間が長期化したこと。