Insight TNBCtypeによるsubtype/分子標的薬治療の確立

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K18071
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: 増田 紘子 昭和大学, 医学部, 講師 (90549875)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: TNBC molecular subtype / Immune system / Immune Biomarker / ICI / IO score

Outline of Annual Research Achievements

開発に携わり、米国企業と共同研究を行っているｍRNA Seqデータから導き出されたBiomarkerであるImmunomodulatory（IM）positiveが免疫check point阻害剤の治療効果予測因子となりうるかを、Immune checkpoint inhibitorを使用した医師主導治験のサンプルを用い検討する。研究代表者がOncocyte社（元Insight genetics社）に解析を依頼する。
と同時にｍRNAのraw dataを共有し、IM signature以外にもpredictive factorとなりうるマーカーを探索的に解析する。
特に、TNBC subtypeの中のIM signatureとMesenchymal signatureを用いた免疫応答並びに免疫活性を評価するIO scoreが開発されており、乳がんにおいてICIの効果予測因子となりうるか、検討する。
当初の予定studyデザインの変更や、これまでの企業との会議、治療戦略のニーズを考慮し、全乳がんにおけるImmune check point inhibitorの効果予測、個々の患者のImmunityの評価により重点をおいた研究アプローチを行う形に変更し、研究を実施したが、医師主導治験自体が有害事象により中止終了となった。そのためすでに終了した医師主導治験に対し、ＴＮＢＣ subtypingとIM signature, IO scoreの評価を行うTRを提案し、TNBC subtypeやImmunomodulatory（IM）positive、IO score が免疫check point阻害剤の治療効果予測因子となりうるか、検討する機会を得たが、企業側の解析終了まで待機する必要があり、現在当院にてmolecular subtypingを行ったサンプルに対し、それぞれsubtype毎の免疫原性を評価している。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

再発乳がんを標的としたImmune check point inhibitor＋CDK4/6 inhibitor＋内分泌療法治療デザインにて、subtyping、IM signature, IO scoreの評価を行う形であったが、上記薬剤の組み合わせに対し、国内外で安全性の面より、臨床試験の中止が2020年企業側より決定され、試験遂行が困難となった。Molecular subtype, IO scoreを治療効果予測、分子標的薬による治療戦略構築因子として検討するため、新たにすでに終了したTNBCに対する医師主導治験のTR研究に応募し、機会を得たが、企業解析終了まで開始できない状況となった。そのため、すでにsubtypingを行っている当院の症例を用いて、TNBC　Molecular subtypeとImmune biomarkerとの相関、特に、新薬到来にて注目されているTNBCLowHER2subtypeの免疫原性について評価を行っている

Strategy for Future Research Activity

現在、再発乳がんにおけるICIを用いた医師主導治験のTR研究開始時期を企業側と相談中。
一方で自施設でのTNBC sampleを用い、新たにImmune biomarkerとの相関、各molecular subtypeにおける免疫原性の評価をｍRNA-seqデータを用い、解析している。
特に新薬到来によって新たに注目されているTNBC Low HER2乳がんの生物学的特徴、免疫原生をTNBCmolecular subtype及びIM signatureを用いて評価ており、成果の一部を2023年12月にESMO　Asiaにおいて発表し、Good poster Awardを頂いた。
引き続き、TNBC molecular subtypeにおける免疫環境の違いを評価し、molecular subtypeの臨床的意義を確立する。

Causes of Carryover

医師主導治験データを使用する申請を行った先の企業の意向、研究者の妊娠出産等により、研究が遅延していたため、研究費使用期間も遅延した。

本研究施行中に実臨床においてもICIが使用可能となった。現在申請先企業での解析終了期間が不明であり、本研究期間内に使用できない可能性がある。よって、新たに実臨床のサンプルを用いて、ICI治療におけるIO scoreのbiomakerの意義を検討するとともに、TNBCにおけるmolecular subtypeの有用性を検討したい。

Research Products

• [Presentation] The biological characteristics of HER2-low in TNBC using mRNA profiling and molecular subtypes (2023)
  • Author(s): Asako Tsuruga, Masahiro Hosonuma, Aya Sasaki, Hikaru Isobe, Napa Parinyanitikul, Gyungyub Gong, Hee Jin Lee, Reika YOSHIDA, Naoki Hayashi, Seigo Nakamura, Robert Seitz, David Hout, Naoto T. Ueno, Hiroko Masuda
  • Organizer: ESMO Asia
  • Int'l Joint Research