メトフォルミンは敗血症における筋組織の蛋白異化亢進を抑制する

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K18271
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 鈴木 堅悟 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (90734658)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: ICU-AW / metformin / HIF-1

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、糖尿病薬であるMetforminの敗血症モデルにおける蛋白代謝に及ぼす影響を検討するため、マウス由来筋芽細胞株C2C12細胞を用いてin vitro実験を行った。Metforminの影響を検討するため、RT-PCRを用いて標的遺伝子のmRNA発現量を解析した。
0.5-5mMのMetforminを投与し、ユビキチンプロテアソーム経路の代表的筋萎縮原因遺伝子であるAtrogin-1とMuRFのmRNA発現量を解析した。Metformin (5mM) はAtrogin-1、MuRFの発現量を増加させた。また、Metformin はAtrogin-1などの筋萎縮原因遺伝子の転写活性を誘導させるMyostatinの発現量も増加させた。次に、ユビキチンプロテアソーム経路を介した蛋白分解亢進の機序として、炎症性サイトカインの発現量を検討した。Metforminは、炎症性サイトカインであるIL-6とTNF-α mRNA発現量を増加させた。細胞内代謝に重要な役割を果たすHIF-1は炎症下に活性化するが、HIF-1支配遺伝子であるVEGFとREDD-1 mRNA発現量はMetforminにより増加していた。これらの結果から、Metforminが蛋白分解を亢進させ、その機序として炎症性サイトカインの産生増加やHIF-1の活性化が関与することが考えられた。
敗血症モデルとして、Lipopolysaccharide (LPS) 投与下で検討を行ったが、LPS投与下でもMetforminは炎症性サイトカイン発現をさらに増加させ、蛋白分解亢進を抑制することはなかった。一方で、酸化ストレスとして、H2O2投与下で行った検討では、HIF-1支配遺伝子であるREDD-1やAtrogin-1とMuRFの発現量はH2O2投与により増加するが、Metforminはその発現増加を抑制した。