Development of a new sense oligonucleotide drug targeting inducible nitric oxide synthase for sepsis model rats

2020 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K18370
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 55060:Emergency medicine-related
• Research Institution: Kansai Medical University
• Principal Investigator: NAKATAKE Richi 関西医科大学, 医学部, 助教 (40779401)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 敗血症 / 核酸医薬 / センスオリゴヌクレオチド / 誘導型一酸化窒素合成酵素 / 肝細胞

Outline of Final Research Achievements

Bacterial and viral infections promote the synthesis of pro-inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor (TNF-α) and nitric oxide (NO) production by inducible nitric oxide synthase (iNOS), resulting in systemic inflammation. In the treatment of sepsis, it is important to inhibit the expression of TNF-α and iNOS.
The applicant revealed the effects of iNOS sense oligonucleotides with a sequence complementary to iNOS antisense transcripts, which promote iNOS mRNA expression and stabilization, in a rat sepsis model. In this study, we will (1) improve iNOS sense oligos and (2) identify "genes that further increase survival" and develop novel sense oligos targeting the mRNA of these genes.

Free Research Field

外科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、敗血症に関連する遺伝子の発現を制御することによって、難治性敗血症を治療する新規核酸医薬を開発した。asRNAを介する遺伝子のmRNA発現の調節は、最近明らかになってきた調節機構である。センスオリゴヌクレオチドはasRNAとmRNAとの結合を阻害して、mRNA分解を促進するという独自性を持ち、敗血症に対する革新的な治療法を創造する。本研究における動物実験での解析を基に、ヒトのmRNAに対するセンスオリゴの配列を設計して、ヒト細胞を用いたセンスオリゴの配列や修飾の最適化を行えば、ヒトへの臨床応用の基礎データが得られる。今後、実用的な新規治療薬への開発を推進していく。