2022 Fiscal Year Research-status Report
虚血性骨壊死におけるToll-like receptor 4の役割の検討
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19K18471
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
黒柳 元 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (80790831)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 大腿骨頭壊死症 / 虚血性骨壊死 / Toll-like receptor 4 / TLR4阻害剤 / マウスモデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我が国では小児や成人において大腿骨が腐る（大腿骨頭壊死）は広く知られているが、有効な治療法がないため難病指定を受けている。申請者は全米第1位の小児整形外科の専門病院であるTexas Scottish Rite Hospital for Children（TSRH）と共同研究を開始し、同グループが開発した虚血性骨壊死マウスモデルを用いて、interleukin-6（IL-6）が骨壊死後の骨リモデリングを抑制する分子機序を世界で初めて報告した。また、TSRH研究グループは、骨壊死発生後に壊死に陥った細胞から放出されるdamage associated molecular patterns（DAMPs）がtoll-like receptor 4（TLR4）を介したマクロファージでのinnate immune systemを引き起こし、IL-6などの炎症性サイトカインの放出を促進することが骨壊死の病態に深く関与していると報告している。本研究の目的は骨壊死におけるTLR4の役割のさらなる解明を進め骨壊死の新たな治療法を確立することである。
骨壊死におけるTLR4の機能が解明されれば、骨壊死を制御しうる可能性があり、新たな治療薬開発などの可能性を秘めている。本研究が、現在までの骨壊死の治療体系に大きな変化をもたらす可能性があり、整形外科学の発展に資する重要な研究であると確信している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度は、虚血性骨壊死を誘導したマウスへTLR4阻害薬のResatorvidを腹腔内投与し、術後4週の検体を用いたマイクロCTにおいて、骨壊死後の骨量低下にどのように影響するのかを詳細に検討した。その結果、生理食塩水を投与した群と比較して、Resatorvidが骨壊死による骨量低下を抑制する可能性を見出した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、生体内におけるTLR4の骨壊死への機能解析のためTLR4遺伝子ノックアウトマウス（B6.129P2-Tlr4tm1Aki/Obs5）に骨壊死を誘導し、野生型マウス（B6）と比較することで、TLR4欠損が骨壊死にどのように影響するのかを検討する。
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| Causes of Carryover |
令和4年に共同研究をしているアメリカ合衆国テキサス州ダラスにあるTexas Scottish Rite Hospitalへの訪問し基礎研究をまとめることを検討していたがCOVID-19の影響と渡米が令和5年度に延期となったため。
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