新生児ラット脳幹脊髄標本を用いたマルチモーダル鎮痛の神経機構の解明

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K18478
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: 津澤 佳代 昭和大学, 医学部, 講師 (70796367)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: アセトアミノフェン / カンナビノイド受容体 / 新生児ラット

Outline of Annual Research Achievements

アセトアミノフェンの定時投与を用いたマルチモーダル鎮痛において、アセトアミノフェンは、AM404へと代謝されて鎮痛効果を示し、COXの阻害やCB1受容体・TRPV1の活性化を行う他、セロトニン神経系を含む下行性疼痛抑制系を賦活する可能性が示唆されているが、その詳しい作用機序は明らかではない。AM404はアナンダミドトランスポーター阻害剤として知られているが、TRPV1アゴニストとして働くことも知られている。本研究では、特にアセトアミノフェンの鎮痛効果において、脊髄カンナビノイド受容体の役割に注目して研究を進める。ラット脊髄の摘出標本（in vitro）を用いて、脊髄背側神経根を刺激した際に得られる腹側神経根の反射電位の大きさを侵害受容反応として評価した。カンナビノイド受容体アンタゴニストAM251は、反射電位の増強を引き起こした。この増強はwashout後も1時間以上持続した。しかし，アナンダミドトランスポーター阻害剤AM404単独投与では、反射電位の一時的減衰は見られたが、その後顕著な変化は認められなかった。さらにカンナビノイド受容体アゴニストであるノラジンエーテル、あるいはWIN55 212-2を投与した際の反射電位にも有意な変化は認められなかった。また、刺激頻度を60秒毎から10秒毎に増やした場合においては、AM251 投与した際、反射電位が増強する傾向にあることが予想されたが、詳しく検討したところ、刺激頻度の対する依存性は明確には確認されなかった。以上の結果より、内因性カンナビノイド受容体が脊髄背側神経根を刺激した際に引き起こされる侵害受容反応の減弱に関与している可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

AM404の投与では反射電位の著しい変化は認められず、カンナビノイド受容体アゴニストであるノラジンエーテルやWIN55 212-2を使用し確認を行った。AM404の鎮痛効果に関してはTRPV1も関与していると考えられているが、我々の実験結果からは、内因性カンナビノイドが抑制的に鎮痛効果に影響している可能性が示唆され、関連する他薬剤の効果および濃度依存性についてさらに確認する必要がある。

Strategy for Future Research Activity

カンナビノイド受容体アンタゴニストAM251は、反射電位の増強を引き起こした。この増強はwashout後も1時間以上持続した。このことは内因性カンナビノイド受容体が脊髄背側神経根を刺激した際に引き起こされる侵害受容反応の減弱に関与している可能性を示唆した。これらの結果を速やかに論文として発表する予定である。

Causes of Carryover

出産などにより１年休止期間があった．2023年度に結果を論文発表する予定であり，このための費用として使用する．