Elucidation of the role of tumor endothelial cell-tumor cell clusters in metastasis of renal cancer

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K18549
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 菊地 央 北海道大学, 大学病院, 医員 (20828305)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 腎癌転移 / 腫瘍血管内皮細胞 / クラスター / アノイキス

Outline of Annual Research Achievements

腫瘍血管内皮細胞は積極的にがんの悪性化，転移促進にも影響を与えうることが示唆される．本研究では，腫瘍組織から剥がれ落ちた腫瘍血管内皮細胞が接着因子の発現を介してがん細胞とクラスターを形成し，転移巣への漂着を促進している可能性があるのではないかと考えに着目してin vitro, in vivo実験および臨床検体の解析を行っている．
昨年度は，腫瘍血管内皮細胞とがん細胞がクラスターを形成することによるがん細胞への影響，転移への影響をin vivo実験を中心に解析した．正常血管内皮細胞もしくは腫瘍血管内皮細胞とがん細胞との共培養で形成されたクラスターをマウスの尾静脈にインジェクションして肺転移の形成を比較したところ，腫瘍血管内皮細胞とのクラスターをインジェクションしたマウスで高率に肺転移が形成されていることが観察された．腫瘍血管内皮細胞-腫瘍細胞のクラスターが転移を促進する現象が確認され，そのメカニズム解明するために，クラスター状態の腫瘍血管内皮細胞，腫瘍細胞のアレイ解析をすすめている．
さらに，ヒト腎癌の手術摘出標本を用いた臨床研究を開始しており，腎癌組織の免疫組織学的解析をすすめている．血管内皮マーカー（CD34）による免疫染色を行い，腎癌組織を観察したところ，血管内にCD34陽性細胞を含む細胞塊を認める症例がいくつか確認された．実際のヒト腎癌においても，上記のような腫瘍血管内皮細胞-腫瘍細胞クラスターが形成されている可能性が示唆された．

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の計画に沿って概ね順調に研究が進んでいるため．クラスター状態におけるがん細胞の転移能についてin vivoで検討できた．分子メカニズムを明らかにするためのアレイ解析も進めている．臨床検体を用いた解析を行うための臨床研究計画が承認され，腎腫瘍検体を用いた組織学的解析を進める予定である．

Strategy for Future Research Activity

クラスター状態の腫瘍血管内皮細胞，腫瘍細胞の分子発現のアレイ解析をすすめる．クラスターになることで腫瘍細胞の分子発現がどのように変化するか解析し，クラスター形成が転移促進にはたらくメカニズムを解明する．さらに，同定した分子メカニズムから，その経路をブロックすることで転移が抑制されるかin vivo実験により検証する．
また，腎癌患者手術摘出標本を用いた組織学的解析をすすめ，クラスターが観察される症例とされない症例で転移出現率に差があるか検証する．また担癌状態の血液から循環細胞分離装置（CTC chip）を用いて，循環細胞を分離し癌細胞―腫瘍血管内皮細胞のクラスターを同定する．循環血液中のクラスターの有無と予後との関連について解析する．

Causes of Carryover

アレイ解析をするための，クラスターからの腫瘍細胞，腫瘍血管内皮細胞の分離方法の検証に時間を要したため．適切な分離方法が決定されたので，複数の腫瘍血管内皮細胞，腫瘍細胞のアレイ解析を次年度にすすめていく．また，血液を用いたCTC chipによるクラスターの分離の研究計画承認が遅れたため，次年度より開始することとなった．

Research Products

• [Journal Article] Correlation between endothelial CXCR7 expression and clinicopathological factors in oral squamous cell carcinoma (2021)
  • Author(s): Yanagiya Misa、Dawood Randa I. H.、Maishi Nako、Hida Yasuhiro、Torii Chisaho、Annan Dorcas A.、Kikuchi Hiroshi、Yanagawa Matsuda Aya、Kitamura Tetsuya、Ohiro Yoichi、Shindoh Masanobu、Tanaka Shinya、Kitagawa Yoshimasa、Hida Kyoko
  • Journal Title: Pathology International Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/pin.13094
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparison of Health-Related Quality of Life Between Japanese and American Patients with Bladder Cancer as Measured by a Newly Developed Japanese Version of the Bladder Cancer Index (2021)
  • Author(s): Osawa T, Wei JT, Abe T, Honda M, Rew, KT, Dunn R, Yamada S, Furumido J, Kikuchi H, Matsumoto R, Sato Y, Harabayashi T, Takada N, Minami K, Morita K, Kashiwagi A, Fukuhara S, Murai S, Ito YM, Ogasawara K, Shinohara N
  • Journal Title: Bladder Cancer Volume: 7 Pages: 61～69
  • DOI: 10.3233/BLC-200359
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Health-related quality of life in Japanese patients with bladder cancer measured by a newly developed Japanese version of the Bladder Cancer Index (2020)
  • Author(s): Osawa T, Wei JT, Abe T, Honda M, Yamada S, Furumido J, Kikuchi H, Matsumoto R, Hirakawa K, Sato Y, Sasaki Y, Harabayashi T, Takada N, Minami K, Tanaka H, Morita K, Kashiwagi A, Miyajima N, Akino T, Murai S, Ito YM, Fukuhara S, Ogasawara K, Shinohara N
  • Journal Title: International Journal of Clinical Oncology Volume: 25 Pages: 2090～2098
  • DOI: 10.1007/s10147-020-01770-2
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Development and validation of a porcine organ model for training in essential laparoscopic surgical skills (2020)
  • Author(s): Higuchi Madoka、Abe Takashige、Hotta Kiyohiko、Morita Ken、Miyata Haruka、Furumido Jun、Iwahara Naoya、Kon Masafumi、Osawa Takahiro、Matsumoto Ryuji、Kikuchi Hiroshi、Kurashima Yo、Murai Sachiyo、Aydin Abdullatif、Raison Nicholas、Ahmed Kamran、Khan Muhammad Shamim、Dasgupta Prokar、Shinohara Nobuo
  • Journal Title: International Journal of Urology Volume: 27 Pages: 929～938
  • DOI: 10.1111/iju.14315
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Motion analysis for better understanding of psychomotor skills in laparoscopy: objective assessment-based simulation training using animal organs (2020)
  • Author(s): Ebina Koki、Abe Takashige、Higuchi Madoka、Furumido Jun、Iwahara Naoya、Kon Masafumi、Hotta Kiyohiko、Komizunai Shunsuke、Kurashima Yo、Kikuchi Hiroshi、Matsumoto Ryuji、Osawa Takahiro、Murai Sachiyo、Tsujita Teppei、Sase Kazuya、Chen Xiaoshuai、Konno Atsushi、Shinohara Nobuo
  • Journal Title: Surgical Endoscopy Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1007/s00464-020-07940-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Chemotherapy-induced IL-8 upregulates MDR1/ABCB1 in tumor blood vessels and results in unfavorable outcome (2020)
  • Author(s): Kikuchi H, Maishi N, Dorcas A. Annan, Mohammad Towfik Alam, Randa Ibrahim Hassan Dawood, Sato M, Morimoto M, Takeda R, Ishizuka K, Matsumoto R, Akino T, Tsuchiya K, Abe T, Osawa T, Miyajima N, Maruyama S, Harabayashi T, Azuma M, Yamashiro K, Ameda K, Kashiwagi A, Matsuno Y, Hida Y, Shinohara N and Hida K
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 80 Pages: 2996-3008
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-3791
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oncologic outcomes of laparoscopic radical nephroureterectomy in conjunction with template-based lymph node dissection: An extended follow-up study (2020)
  • Author(s): Matsumoto Ryuji、Abe Takashige、Takada Norikata、Minami Keita、Harabayashi Toru、Nagamori Satoshi、Hatanaka Kanako C.、Yamashiro Katsushige、Kikuchi Hiroshi、Osawa Takahiro、Maruyama Satoru、Shinohara Nobuo
  • Journal Title: Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations Volume: 38 Pages: 933.e13～933.e18
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2020.05.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The updated outcomes of bladder-preserving trimodal therapy using a real-time tumor-tracking radiotherapy system for patients with muscle-invasive bladder cancer (2020)
  • Author(s): Miyata Haruka、Osawa Takahiro、Abe Takashige、Kikuchi Hiroshi、Matsumoto Ryuji、Maruyama Satoru、Nishioka Kentaro、Shimizu Shinichi、Hashimoto Takayuki、Shirato Hiroki、Shinohara Nobuo
  • Journal Title: Japanese Journal of Clinical Oncology Volume: 50 Pages: 609～616
  • DOI: 10.1093/jjco/hyz211
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tumor Endothelial Cell-A Biological Tool for Translational Cancer Research (2020)
  • Author(s): Annan Dorcas Akuba-Muhyia、Kikuchi Hiroshi、Maishi Nako、Hida Yasuhiro、Hida Kyoko
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 21 Pages: 3238～3238
  • DOI: 10.3390/ijms21093238
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Crosstalk of tumor cells and tumor endothelial cells by forming cell clusters promotes tumor metastasis (2021)
  • Author(s): 間石 奈湖，梅山 悠伊，菊地 央，古御堂 純，佐藤 峰嘉，武田 遼，Dorcas A. Annan, 篠原 信雄，樋田 泰浩，樋田 京子
  • Organizer: 第28回日本血管生物医学会学術集会
• [Presentation] Novel Antiangiogenic Therapy Targeting Biglycan in Tumor Endothelial Cell Using Liposomal-siRNA Delivery System, E-poster, The 21st International Vascular Biology Meeting (2020)
  • Author(s): Maishi N, Sakurai Y, Hatakeyama H, Li C, Alam MT, Kikuchi H, Morimoto H, Morimoto M, Akiyama K, Ohga N, Hida Y, Harashima H, Hida K
  • Organizer: 国際血管生物医学会議
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Carbonic anhydrase 2 (CAII) supports tumor blood endothelial cell survival under lactic acidosis in the tumor microenvironment E-poster (2020)
  • Author(s): Annan DA, Maishi N, Soga T, Dawood RIH, Li C, Kikuchi H, Hojo T, Morimoto M, Kitamura T, Alam MT, Minowa K, Shinohara N, Nam JM, Hida Y, Hida K
  • Organizer: 国際血管生物医学会議
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Increased ABCB1 expression in tumor blood vessels of urothelial carcinoma after chemotherapy and chemoresistance, E-poster (2020)
  • Author(s): Kikuchi H, Nako Maishi, Dorcas A. Annan, Alam TM, Matsumoto R, Osawa T, Abe T, Hida Y, Harabayashi T, Ameda K, Kashiwagi A, Matsuno Y, Shinohara N, Hida K
  • Organizer: 国際血管生物医学会議
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 泌尿器癌における腫瘍血管内皮細胞の役割 (2020)
  • Author(s): 菊地 央，山田修平，古御堂純，宮田 遥，松本隆児，大澤崇宏，秋野文臣，土屋邦彦，安部祟重，間石奈湖，樋田京子，篠原信雄
  • Organizer: 第108回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] リポソーム siRNA デリバリーシステムを用いた腫瘍血管 biglycan を標的とした新規血管新生阻害療法 (2020)
  • Author(s): 間石奈湖, 櫻井 遊, 畠山浩人, Li C, Alam MT, 菊地 央, 森本浩史, 森本真弘, 樋田泰浩, 原島秀吉, 樋田京子
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] MOTION ANALYSIS TO PROMOTE UNDERSTANDING OF LAPAROSCOPIC SURGERY-DEXTERITY AND OBJECTIVE ASSESSMENT-BASED SIMULATION TRAINING (2020)
  • Author(s): Takashige Abe, Koki Ebina, Madoka Higuchi, Jun Furumido, Naoya Iwahara, Masafumi Kon, Kiyohiko Hotta, Shunsuke Komizunai, Yo Kurashima, Hiroshi Kikuchi, Ryuji Matsumoto, Takahiro Osawa, Sachiyo Murai, Atsushi Konno, Nobuo Shinohara
  • Organizer: American Urological Association(AUA2020)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] LATE RECURRENCE OF NON-MUSCLE-INVASIVE BLADDER CANCER AFTER A 5-YEAR CANCER-FREE PERIOD (2020)
  • Author(s): Yurie Hirata, Takahiro Osawa, Madoka Higuchi, Shiro Hinotsu, Toru Harabayashi, Tango Mochizuki, Nobuyasu Enami, Osamu Nounaka, Yuichiro Shinno, Hiroshi Kikuchi, Ryuji Matsumoto, Takashige Abe, Sachiyo Murai, Nobuo Shinohara
  • Organizer: American Urological Association(AUA2020)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] THE EFFECTIVENESS OF TEMPLATE-BASED REGIONAL LYMPH NODE DISSECTION IN REDUCING LOCOREGIONAL RECURRENCE IN PATIENTS WITH CLINICALLY NODE-NEGATIVE UPPER URINARY TRACT UROTHELIAL CARCINOMA (2020)
  • Author(s): Ryuji Matsumoto, Takashige Abe, Noritaka Takada, Keita Minami, Toru Harabayashi, Satoru Maruyama, Hiroshi Kikuchi, Takahiro Osawa, Nobuo Shinohara
  • Organizer: American Urological Association(AUA2020)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] URINARY EXTRACELLULAR VESICLE RNA BIOMARKERS FOR HIGH-RISK NON-MUSCLE INVASIVE BLADDER CANCER (2020)
  • Author(s): Keita Minami, Takahiro Osawa, Taku Murakami, Hiroshi Harada, Toru Harabayashi, Norikata Takada, Akira Kashiwagi, Kazushi Hirakawa, Yasuyuki Sato, Ryuji Matsumoto, Hiroshi Kikuchi, Takashige Abe, Sachiyo Murai, Nobuo Shinohara
  • Organizer: American Urological Association(AUA2020)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] HEALTH-RELATED QUALITY OF LIFE IN JAPANESE PATIENTS WITH BLADDER CANCER ACCORDING TO A NEWLY DEVELOPED JAPANESE VERSION OF THE BLADDER CANCER INDEX (2020)
  • Author(s): Takahiro Osawa, John T. Wei, Takashige Abe, Shuhei Yamada, Jun Furumido, Hiroshi Kikuchi, Ryuji Matsumoto, Yoshihiro Sasaki, Kazushi Hirakawa, Akira Kashiwagi, Ken Morita, Hiroshi Tanaka, Keita Minami, Norikata Takada, Toru Harabayashi, Sachiyo Murai, Nobuo Shinohara
  • Organizer: American Urological Association(AUA2020)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 尿路変向術の基本と注意点 (2020)
  • Author(s): 安部崇重、千葉博基、菊地 央、篠原信雄
  • Organizer: 第85回日本泌尿器科学会東部総会
• [Presentation] 腹腔鏡下腎尿管全摘除術におけるリンパ節郭清術 (2020)
  • Author(s): 安部崇重、菊地 央、松本隆児、大澤崇宏、篠原信雄
  • Organizer: 第34回日本泌尿器内視鏡学会総会
• [Presentation] 症例から考える化学療法、合併症発症例や併存疾患を有する症例 (2020)
  • Author(s): 安部崇重、菊地 央、松本隆児、大澤崇宏
  • Organizer: 第34回日本泌尿器内視鏡学会総会
• [Presentation] 症例から考える化学療法、合併症発症例や併存疾患を有する症例 (2020)
  • Author(s): 安部崇重、菊地 央、松本隆児、大澤崇宏、篠原信雄
  • Organizer: 日本泌尿器腫瘍学会 第6回学術集会
• [Presentation] 鏡視下腎部分切除における阻血法の違いによる術後腎機能の比較検討 (2020)
  • Author(s): 松本隆児、山田修平、古御堂 純、森口卓哉、菊地 央、大澤崇宏、安部崇重、篠原信雄
  • Organizer: 第34回日本泌尿器内視鏡学会総会