2019 Fiscal Year Research-status Report
尿路上皮癌に対する経口癌免疫療法薬と免疫チェックポイント阻害薬の併用療法の開発
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19K18559
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
北川 孝一 神戸大学, 科学技術イノベーション研究科, 助教 (00822884)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 尿路上皮癌 / 癌免疫療法 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 経口癌ワクチン / ビフィズス菌 / WT1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
当該年度は、WT1発現ビフィズス菌と免疫チェックポイント阻害薬との併用による尿路上皮癌治療効果の検討を目的として以下の検討を行った。まずマウス尿路上皮癌細胞MBT-2 (WT1強陽性)を皮下移植したC3H/Heマウスに対しWT1発現ビフィズス菌を経口投与し、さらに免疫チェックポイント阻害薬である抗PD-1抗体の腹腔内投与を併用し、その相乗的癌治療効果を検討した。その結果、WT1発現ビフィズス菌の経口投与と抗PD-1抗体の腹腔内投与の併用により、WT1発現ビフィズス菌単独投与群や抗PD-1抗体単独投与群と比較して顕著な抗腫瘍効果が認められた。特に顕著な治療効果が見られたマウスでは完全に腫瘍が消失した。さらには本併用療法により担癌マウスの生存率を有意に向上させた。
本併用療法による抗腫瘍効果の作用機序について検討するために投与後のC3H/Heマウスの脾臓細胞を用いて免疫学的解析を行った。その結果、インターフェロン(IFN)-γや腫瘍壊死因子(TNF)-αといった細胞性免疫を活性化するサイトカインの産生が認められ、さらにはWT1特異的にこれらのサイトカインを産生するCD4T細胞及びCD8T細胞の増加も認められた。癌細胞に対する抗腫瘍効果を担う細胞傷害性T細胞についてマウス脾臓を用いて解析したところ、WT1発現ビフィズス菌の経口投与によりWT1特異的にMBT-2細胞を殺傷する細胞傷害性T細胞が有意に多く誘導され、その細胞傷害活性がコントロール群と比較して有意に高いことが示された。
以上の結果から、WT1発現ビフィズス菌がC3H/HeマウスにおいてT細胞を介するWT1特異的細胞性免疫応答を誘導し、抗PD-1抗体がその活性を増強して尿路上皮癌の退縮に効果を示すことが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当該年度については、主に動物実験とそこから得られたサンプルについて主に解析を行ったが、実験に際してはこれまでに確立した動物実験手法の応用を行い、実験効率の見直しを行ったことから、当初計画以上に研究を進めることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は本研究が目指すWT1発現ビフィズス菌と免疫チェックポイント阻害薬との併用による尿路上皮癌治療について、マウスモデルを用いて腫瘍局所における免疫応答、さらには免疫応答の開始地点である腸管免疫系に焦点を当て、研究を遂行する。特に腫瘍内で直接の抗腫瘍効果を示す腫瘍浸潤性リンパ球の病理組織学的解析ならびにその集団組成の解析を実施する。腸管免疫系に関して、治療後のマウスの腸間膜リンパ節ならびに腸管粘膜固有層に存在するリンパ球集団についてフローサイトメトリー法を用いて解析し、上記併用療法がいかに腸管免疫系を活性化して腫瘍局所の抗腫瘍免疫を発揮するのかについて明らかにする。
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| Causes of Carryover |
当該年度については既に所有する機材・試薬の流用により一部研究を遂行することができたため、本助成金については当初予定よりも実支出額が減少することとなり次年度使用額が生じた。翌年度についても当初計画に即した実験を行う計画であるが、生じた次年度使用額および翌年度分助成金と合わせてより効率的に研究を遂行することが可能である。
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Research Products
(2 results)
