Exploration of therapeutic strategies for nocturnal polyuria using a novel animal model

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K18582
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 関井 洋輔 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (70824770)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 夜間多尿 / 動物モデル / マウス / NCC / 遠位尿細管 / 塩分

Outline of Annual Research Achievements

夜間多尿の病態解明、治療法開発に動物モデルを用いた基礎研究が必須である。加齢に伴うNO低下と高塩分食の組合せが夜間多尿を引き起こすとの仮説をたてた。19週齢C57BL6/J雄マウスをL-NAME(NO合成酵素阻害薬)投与の有無で分け、標準食(normal salt diet,NSD)もしくは1%高塩分食(high salt diet, HSD)の組合せでNSD群、HSD群、L-NAME群、L-NAME+HSD群の4群に分類し、以下の4つの項目を比較検討した。1. 非活動期尿指数DPi(非活動期尿量/1日尿量)、2. 活動期の尿中Na排泄量3. 活動期の遠位尿細管SPAK、NCC、集合管ENaCのタンパク量 4. 全身と腎局所のRAS系活性 1. DPiは0.12、0.13、0.23、0.29(NSD、HSD、L-NAME、L-NAME+HSD)でL-NAME+HSD群で有意に増加した。2. 活動期尿中Na排泄量(mEq)は0.106、0.200、0.104、0.158でL-NAME投与により塩分負荷時の活動期尿中Na排泄が抑制された。3. NCC の活性0.993、0.680、0.862、0.779とL-NAME+HSD群はL-NAME群と比較し有意な低下を認めなかった。L-NAME投与により塩分負荷時にNCCが過剰活性化することが示唆された。ENaCの活性は4群で有意な変化を認めなかった。4.全身のRAS系はL-NAME投与の有無に関わらず塩分負荷すると抑制されるのに対し、腎局所のRAS系はL-NAME投与下に塩分負荷すると抑制されないことが示唆された。新規夜間多尿動物モデルの確立に成功した。夜間多尿の病態は、腎臓内RAS-SPAK-NCC経路の過剰活性化による活動期Na排泄の低下と考えられた。腎臓内RAS-SPAK-NCC経路は夜間多尿の有望な治療ターゲットと考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Dietary salt with nitric oxide deficiency induces nocturnal polyuria in mice via hyperactivation of intrarenal angiotensin II-SPAK-NCC pathway (2022)
  • Author(s): Y. Sekii, H. Kiuchi, K. Takezawa, T. Imanaka, S. Kuribayashi, K. Okada, Y. Inagaki, N. Ueda, S. Fukuhara, R. Imamura, H. Negoro & N. Nonomura
  • Journal Title: Communications Biololgy Volume: 5 Pages: 175
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03104-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Decreased renal function increases the nighttime urine volume rate by carryover of salt excretion to the nighttime (2021)
  • Author(s): Kentaro Takezawa , Sohei Kuribayashi , Koichi Okada , Yosuke Sekii , Yusuke Inagaki , Shinichiro Fukuhara , Hiroshi Kiuchi , Toyofumi Abe , Kazutoshi Fujita , Motohide Uemura , Ryoichi Imamura , Norio Nonomura
  • Journal Title: Scientific reports Volume: 11 Pages: 10587
  • DOI: 10.1038/s41598-021-90166-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] シリコン成分剤は加齢に伴う腎の酸化ストレスを軽減しマウスの夜間多尿を改善させる新規治療法となりうる. (2021)
  • Author(s): 関井洋輔、竹澤健太郎、今中岳洋、栗林宗平、 岡田紘一、福原慎一郎、 木内 寛、植村元秀、今村亮一、小林悠輝、小林 光、野々村祝夫
  • Organizer: 2021年日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the gut microbiota is associated with prostate enlargement. Takezawa K, Imanaka T, Kuribayashi S, Okada K, Sekii Y, Fukuhara S, Kiuchi H, Nonomura N (2021)
  • Author(s): Takezawa K, Imanaka T, Kuribayashi S, Okada K, Sekii Y, Fukuhara S, Kiuchi H, Nonomura N
  • Organizer: 2021年日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] 新規夜間多尿動物モデルを用いた夜間多尿の病態解明：腎臓内RAS系-SPAK-NCC経路の過剰活性化によるナトリウム排泄抑制が夜間多尿をひきおこす (2021)
  • Author(s): 関井 洋輔 ,竹澤 健太郎 ,今中 岳洋 ,栗林 宗平 ,岡田 紘一 ,稲垣 裕介 ,福原 慎一郎 ,木内 寛 ,野々村 祝夫
  • Organizer: 2021年日本排尿機能学会学会賞受賞
• [Presentation] New insights into the molecular mechanisms of nocturnal polyuria using a novel animal model: Insufficient sodium excretion by hyperactivation of the renal RAS-SPAK-NCC pathway causes nocturnal polyuria (2021)
  • Author(s): Sekii Y, Takezawa K, Imanaka T, Kuribayashi S, Okada K, Fukuhara S, Kiuchi H, Nonomura N
  • Organizer: 2021年International Continence Society best non-clinical award および2021年日本排尿機能学会河邊賞受賞
  • Int'l Joint Research
• [Book] 排尿障害プラクティス (2021)
  • Author(s): 関井洋輔
  • Total Pages: 80-83
  • Publisher: メディカルレビュー社