PDCD4に着目した去勢抵抗性前立腺癌の新規マーカー・治療の確立に関する研究

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K18600
• Research Institution: Fujita Health University
• Principal Investigator: 全並 賢二 藤田医科大学, 医学部, 講師 (60440731)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 前立腺癌

Outline of Annual Research Achievements

目的：去勢抵抗性前立腺癌の詳細な機序は未だ明らかになっておらず、有効な治療法も確立されていない。本研究では、miR-21の有力な標的遺伝子で、癌抑制遺伝子であるProgrammed cell death 4 (PDCD4) に着目し、①前立腺癌における去勢抵抗性の機序の解明、②miR-21/PDCD4経路をターゲットとしたCRPCの治療選択や予後予測の新たなバイオマーカーの確立、新規治療法の開発を目的としている。去勢抵抗性前立腺癌においてPDCD4が低発現しており、それによりeIF4a inhibitionが機能せず、癌の増殖に関与していると仮説し、去勢抵抗性前立腺癌の新規治療薬確立を目的として研究を行った。
方法：前立腺全摘標本におけるPDCD4発現の検討を行った。当施設において前立腺癌と診断され、前立腺全摘除術を施行した40症例を対象とし、前立腺組織包埋切片に対して免疫染色を行った。前立腺正常組織、または前立腺癌細胞におけるPDCD4、アンドロゲンレセプター (AR) の発現強度、分布について確認した。また、eIF4a inhibitorであるsilvestrolを用いて、ヒト前立腺癌細胞株であるLNCaPとPDCD4安定ノックダウン株であるLNCaP-shPDCD4を用いて、抗腫瘍効果について検討した。
結果：PDCD4は通常前立腺組織で高発現しており、GSが増えるごとにPDCD4蛋白発現は低下する傾向にあった。また、術前ホルモン療法を施行された症例においては高GSにも関わらずPDCD4が高い傾向にあった。AR発現についてはPDCD4と逆相関が見られた。また、Silvestrolの細胞増殖抑制効果は、両cell lineで認められたが、PDCD4が発現してらずeIF4aが抑制されていないと考えらえるLNCaP-shPDCD4ではより強い細胞増殖抑制効果を認めた。
意義：一般的にPDCD4が低発現している去勢抵抗性前立腺癌において、translationをターゲットとしたsilvestrolの効果の可能性が示唆された。in vivoでの効果の確認、正常細胞への毒性の評価が出来れば、臨床応用の可能性も期待できる。