Development of Novel Therapeutic Approach Exploiting Constitutive DNA Damage in Genitourinary Cancer

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K18624
• Research Institution: Osaka Medical College
• Principal Investigator: 小村 和正 大阪医科大学, 医学部, 講師 (10789853)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: DNAダメージ / 泌尿生殖器腫瘍

Outline of Annual Research Achievements

DNA Damaging Agentsに対する耐性獲得機序として、恒常的なDNAダメージ負荷が重要な役割を果たしていることに注目した研究であり、具体的な治療ターゲットとしてヒストン脱メチル化酵素であるKDM5D deletionに注目した。研究成果の一つとして、研究代表者らは現在まで世界で報告のないKDM5Dfl/-マウスの樹立に成功した。これにより、Conditional Knockoutモデルにおいて腫瘍内DNA複製ストレス含有を特徴とする自然発生モデルを固形がんにて作製可能であることを確認している。さらに化学放射線療法耐性症例におけるBUB1B/BUBR1過剰発現による、Anaphase Promoting Complex (APC)抑制分子としての機能の他に、細胞周期非依存性過発現がATM依存性にDSB修復過程に重要な機能を果たし、化学放射線療法の耐性獲得に寄与することを示すことを明らかにしており、この分子生物学的機能解析によりBUBR1阻害薬開発、蛋白複合体機能阻害を目標にした新規治療を実現できる可能性がある。また、この過剰発現により、mutagenic NHEJ pathwayが更新することから染色体不安定性によるDNA複製ストレスが惹起されることを明らかにしている。上述の2019年度若手研究成果を用いて、wet実験系では固形がんに対する化学放射線療法への耐性獲得機序の一つと考えられる腫瘍内DNA複製ストレスを利用した合成致死誘導治療法の有効性を明らかにすることができる。既に本学バイオバンク化学放射線療法治療施行症例の臨床体245例のWES、RNA Sequenceライブラリー調整が完了しており、臨床治療予後情報収集を、双方を完全にリンクしたデートセットを構築、解析することで大きな研究成果を目指している。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Memorial Sloan Kettering Cancer Center(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Memorial Sloan Kettering Cancer Center
• [Journal Article] Early Prostate-Specific Antigen (PSA) Change at Four Weeks of the First-Line Treatment Using Abiraterone and Enzalutamide Could Predict Early/Primary Resistance in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (2021)
  • Author(s): Uchimoto T, Komura K, Fukuokaya W, Kimura T, Takahashi K, Nishimura K, Nakamori K, Fujiwara Y, Matsunaga T, Tsutsumi T, Tsujino T, Maenosono R, Yoshikawa Y, Taniguchi K, Tanaka T, Uehara H, Ibuki N, Hirano H, Nomi H, Takahara K, Inamoto T, Egawa S, Azuma H.
  • Journal Title: Cancers Volume: 13 Pages: 526～526
  • DOI: 10.3390/cancers13030526
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Risk stratification for the prediction of overall survival could assist treatment decision‐making at diagnosis of castration‐resistant prostate cancer: a multicentre collaborative study in Japan (2020)
  • Author(s): Uchimoto T,Komura K, Fukuokaya W, Kimura T, Takahashi K, Fujiwara Y,Matsunaga T, Tsutsumi T, Tsujino T, Taniguchi K, Tanaka T, Uehara H, Ibuki N, Hirano H, Nomi H, Takahara K, Inamoto T, Egawa S, Azuma H.
  • Journal Title: BJU International Volume: 127 Pages: 212～21
  • DOI: 10.1111/bju.15187
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Adjuvant chemotherapy improves overall survival in patients with localized upper tract urothelial carcinoma harboring pathologic vascular invasion: a propensity score-matched analysis of multi-institutional cohort (2020)
  • Author(s): Matsunaga T,Komura K, Hashimoto T, Muraoka R,Satake N,Tsutsumi T,Tsujino T, Yoshikawa Y, Takai T,Minami K, Taniguchi K,Tanaka T, Uehara H,Hirano H,Nomi H, Ibuki N,Takahara K, Inamoto T,Ohno Y,Azuma H.
  • Journal Title: World Journal of Urology Volume: 38 Pages: 3183～3190
  • DOI: 10.1007/s00345-020-03118-x
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] BU1B/BUBR1異常発現によるMutagenic NHEJとintact ATMの意義 (2020)
  • Author(s): 小村 和正,稲元 輝生,東 治人.
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会