卵巣癌における抗VEGF抗体耐性メカニズムと腫瘍免疫の解析

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K18640
• Research Institution: Shizuoka Prefectural Hospital Organization
• Principal Investigator: 堀川 直城 地方独立行政法人静岡県立病院機構静岡県立総合病院(救急診療部、循環器病診療部、がん診療部、臨床診療部, 臨床診療部, 医長 (60839140)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 抗VEGF抗体 / 進行卵巣癌 / 術前化学療法 / 腫瘍免疫

Outline of Annual Research Achievements

予後不良である卵巣癌、卵管癌、腹膜癌に対して近年、血管新生阻害剤である抗VEGF抗体(ベバシズマブ)が臨床応用されるようになったが予後改善効果は乏しく、その耐性メカニズムは明らかでない。本研究は、患者検体を用いて、ベバシズマブ併用化学療法による腫瘍免疫の変化に着目し、ベバシズマブ薬剤抵抗性に関わる分子を同定し、ベバシズマブ併用化学療法が有益な症例を層別化することを目的として研究を開始した。我々の先行研究において、ベバシズマブ治療抵抗性に腫瘍局所免疫、骨髄由来免疫抑制性細胞（MDSCs）の浸潤が関連することが分かっている。MDSCsの遊走に関わると報告される複数のサイトカインを調べ、臨床的に薬剤感受性と相関するかどうか解析を行った。対象はベバシズマブ併用術前化学療法を行った9症例とし、化学療法前後の血液、腹水、腫瘍を回収しサイトカインの定量や免疫染色を実施した。化学療法による治療効果をRECISTに基づいて評価し、化学療法奏効群（CR+PR群）非奏功群(SD+PD群)に分類した。個々の症例に対する腫瘍縮小率を算出した。結果は、化学療法前の血液サンプルでは、化学療法非奏功群においてIL-6が高く、CXCL12が低かった。さらに、IL-6、CXCL1、IL-8は奏効率と逆相関し、CXCL12、CCL2は奏効率と相関関係を認めた。腹水サンプルでは、CXCL12、VEGFは奏効率と相関し、IL-6は奏効率と逆相関を認めた。免疫染色では、非奏功群において、生検標本にける腫瘍局所に浸潤するCD8陽性細胞が少なくHIF-1α発現が高い傾向にあった。
これらの結果から、進行卵巣癌においてベバシズマブ併用化学療法の治療効果と炎症性サイトカインの関連があることが分かった。さらに、腫瘍局所の免疫状態や低酸素状態が治療効果とも関連があることが分かった。