Elucidation of the mechanism of drug resistance in ovarian cancer focusing on a novel cell death ferroptosis

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K18661
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: Yamagata University
• Principal Investigator: Yamatani Hizuru 山形大学, 医学部, 客員研究員 (40550637)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 卵巣癌 / スルファサラジン / グルタチオン / アポトーシス / フェロトーシス

Outline of Final Research Achievements

The present study demonstrated that the most effective drug in combination with sulfasalazine (SAS), a cystine transporter (xCT) inhibitor, was paclitaxel (PTX) in ovarian clear cell carcinoma, characterized by a poor response to chemotherapy. Furthermore, the combined administration of PTX and SAS induced apoptosis in cells with decreased intracellular glutathione (GSH) depletion and highly enhanced ROS accumulation, and induced ferroptosis in cells with low expression of glutathione peroxidase 4 (GPx4). Cell death by PTX and SAS was not induced in cells with high expression of cystathionine gamma-lyase (CGL), the rate-limiting enzyme in the pathway of GSH production from methionine.

Free Research Field

婦人科腫瘍

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

卵巣癌の化学療法としてプラチナとタキサン製剤の併用療法（TC療法）が標準療法として確立されている。しかしながら、TC療法無効症例やTC療法に対して耐性を獲得した再発例に対する新規治療法はなく、その開発が急務となっている。本研究ではスルファサラジンとパクリタキセルの併用投与は卵巣明細胞癌細胞株において細胞死を誘導した。スルファサラジンは既に臨床応用されている薬剤であり、薬剤抵抗性となり治療選択肢が少ない症例に対して新たな治療法となり得る可能性がある点で学術的、社会的意義がある。