2020 Fiscal Year Annual Research Report
エストロゲンによる子宮体癌細胞の異方向分化誘導とその分子生物学的機序の解明
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19K18691
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
寺川 純平 金沢大学, 学際科学実験センター, 助教 (90777731)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 子宮体癌 / 扁平上皮化生 / 細胞分化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
子宮体癌において、癌進展に伴う扁平上皮化生の誘導が、PTEN欠損を有するヒト臨床検体とマウス病態モデルの両者に共通して認められる。このことから本研究は、PTENを欠損した癌細胞では癌の進展を抑制する異方向への分化・成熟誘導機構が存在するとの新しい仮説に立脚し、 異方向分化を誘導する責任因子と機序の解明を目指した。
子宮体癌を自然発症する子宮特異的Pten欠損マウスでは、エストロゲンの作用によって扁平上皮化生が強く誘導されることが明らかになった。細胞の追跡及び組織再構成実験から、この変化は本来重層扁平上皮には分化しない子宮内膜上皮において、重層扁平上皮に分化可能な少数の細胞集団が出現し、その細胞集団が増殖した結果であると考えられた。ミュラー管上皮から重層扁平上皮である膣上皮に分化する際、間葉からのTGF-bシグナルおよびFGFシグナル伝達経路の活性化が必須であるが、これらの分化関連シグナルはPten欠損子宮内膜で活性化されてはいなかった。このことから、Pten欠損子宮内膜では発生における膣上皮の分化とは異なる細胞の分化誘導機構が存在すると考えられた。
一方発生における膣上皮の分化において、分化に必須な転写因子の発現制御に新たに転写因子SIX1が重要であることを明らかにした。SIX1は間葉からのTGF-bシグナルにより発現が制御されており、ほかの転写因子と強調して働くことが示唆された。また、合成エストロゲン暴露による膣上皮の分化異常モデルにおいて、SIX1は合成エストロゲンの標的となることを明らかにした。過去に発生した胎生期の合成エストロゲン暴露による健康被害について、雌性内性器の発生異常の原因が明らかとなった。
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