Apelin receptor agonists as a new therapeutic agent for diabetic retinopathy

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K18898
• Research Institution: Setsunan University
• Principal Investigator: 石丸 侑希 摂南大学, 薬学部, 助教 (80611607)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: アペリン受容体アゴニスト / 糖尿病網膜症 / 網膜神経障害 / 神経保護 / 神経－グリア間相互作用 / APJ / 高脂肪食

Outline of Annual Research Achievements

糖尿病網膜症では、網膜血管障害が生じることで網膜血管新生や黄斑浮腫が起こり、失明に至ることが知られているが、近年、血管障害に先立って網膜神経障害が起こることや、この神経障害がグリア細胞の機能異常をきたすことで血液網膜関門の破綻を介して血管障害を引き起こすことがわかってきた。これまでに研究代表者は、糖尿病モデルマウスに高脂肪食を負荷することによって視神経細胞である網膜神経節細胞の脱落や網膜の神経活動を反映する網膜電図の低下が生じること、およびGタンパク質共役型受容体の一つとして知られるAPJの内因性リガンドであるアペリンを欠損させることによって、高脂肪食負荷糖尿病モデルマウスで生じる網膜神経節細胞の脱落や網膜電図の低下が早まることを明らかにした。今年度行った検討において、アペリンが網膜のグリア細胞の一種であるミュラー細胞に発現すること、APJが網膜神経節細胞、双極細胞、および視細胞などの種々の網膜神経細胞に発現することを明らかにした。また、糖尿病モデルマウスに高脂肪食を負荷することによって網膜神経節細胞、双極細胞、および視細胞の脱落と網膜電図の低下が生じること、およびこれらの網膜神経障害は、アペリン受容体アゴニストを経口投与することによって著明に抑制されることを見出した。以上の結果から、アペリン-APJシグナルが網膜内の神経－グリア間で機能し網膜内で神経保護の役割を果たしていること、およびアペリン受容体アゴニストが糖尿病網膜症で生じる網膜神経障害を抑制する新たな治療薬となる可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

網膜におけるアペリンおよびAPJの発現細胞を同定できたこと、およびアペリン受容体アゴニストの経口投与によって糖尿病モデルマウスで生じる網膜神経障害を著明に抑制できることを見出したことから、本研究は概ね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

高脂肪食負荷による糖尿病モデルマウスで生じる網膜神経障害の機構を解明とアペリン受容体アゴニストの保護作用機構の解明を行う。また、アペリン受容体アゴニストの薬物動態学的パラメータについて検討を行う。

Causes of Carryover

次年度の消耗品支出額が計画当初よりも多くなることが予想されたため。
糖尿病モデルマウスの購入・維持費、およびアペリン受容体アゴニストや抗体類などの試薬の購入費に充てる。

Remarks

網膜変性疾患による視力低下を強力に抑制する新たな治療薬（イノベーション・ジャパン2019）
https://www.jst.go.jp/tt/fair/ij2019/exhibitor/jss20190273.html

Research Products

• [Journal Article] Endogenous Apelin Is Protective Against Age-Associated Loss of Retinal Ganglion Cells in Mice (2020)
  • Author(s): Ishimaru Yuki、Sumino Akihide、Shibagaki Fumiya、Yamamuro Akiko、Yoshioka Yasuhiro、Maeda Sadaaki
  • Journal Title: Frontiers in Aging Neuroscience Volume: 12 Pages: 58
  • DOI: 10.3389/fnagi.2020.00058
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Systemic Administration of an Apelin Receptor Agonist Prevents NMDA-Induced Loss of Retinal Neuronal Cells in Mice (2020)
  • Author(s): Shibagaki Fumiya、Ishimaru Yuki、Sumino Akihide、Yamamuro Akiko、Yoshioka Yasuhiro、Maeda Sadaaki
  • Journal Title: Neurochemical Research Volume: 45 Pages: 752-759
  • DOI: 10.1007/s11064-019-02948-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dopamine attenuates lipopolysaccharide-induced expression of proinflammatory cytokines by inhibiting the nuclear translocation of NF-κB p65 through the formation of dopamine quinone in microglia. (2020)
  • Author(s): Yoshioka Yasuhiro、Sugino Yuta、Shibagaki Fumiya、Yamamuro Akiko、Ishimaru Yuki、Maeda Sadaaki
  • Journal Title: European Journal of Pharmacology Volume: 866 Pages: 172826
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2019.172826
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 糖尿病モデルマウスにおける高脂肪食負荷による網膜神経細胞の脱落とアペリン受容体アゴニストによる保護作用 (2020)
  • Author(s): 赤井喜一、石丸侑希、柴垣郁弥、徳田華奈、山室晶子、吉岡靖啓、前田定秋
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] 加齢に伴う網膜神経節細胞死に対する内因性アペリンの保護作用 (2020)
  • Author(s): 石丸 侑希、住野 彰英、柴垣 郁弥、栗山 徹、三浦 鈴奈、千歳 ひかり、谷村 映紀、山室 晶子、吉岡 靖啓、前田 定秋
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] 6-ヒドロキシドパミンによるドパミン神経細胞障害に対するβ3受容体作用薬の影響 (2020)
  • Author(s): 吉岡 靖啓、浅貝 健介、一色 拳人、基山 清乃、山室 晶子、石丸 侑希、前田 定秋
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] アストロサイトにおけるペルオキシレドキシン6 の過剰発現が TNF-alpha 産生に及ぼす影響 (2020)
  • Author(s): 山室 晶子、伊吹 美紗、川嶋 亮平、若林 崇、石丸 侑希、吉岡 靖啓、前田 定秋
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] 加齢に伴う網膜神経節細胞の脱落に対する内因性アペリンの保護効果 (2020)
  • Author(s): 石丸 侑希、住野 彰英、柴垣 郁弥、千歳 ひかり、三浦 鈴奈、谷村 映紀、山室 晶子、吉岡 靖啓、前田 定秋
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] 6-ヒドロキシドパミン誘発ドパミン神経細胞死に対するβ3受容体作用薬の保護作用 (2020)
  • Author(s): 吉岡 靖啓、浅貝 健介、一色 拳人、基山 清乃、山室 晶子、石丸 侑希、前田 定秋
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] 高脂肪食を負荷した糖尿病モデルマウスで生じる網膜神経細胞の脱落に対するAPJアゴニストの保護作用 (2020)
  • Author(s): 柴垣 郁弥、石丸 侑希、赤井 喜一、徳田 華奈、山室 晶子、吉岡 靖啓、前田 定秋
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] 6- ヒドロキシドパミン線条体内投与によるドパミン神経細胞障害に対するβ3受容体作用薬の影響 (2019)
  • Author(s): 吉岡 靖啓、浅貝 健介、一色 拳人、基山 清乃、山室 晶子、石丸 侑希、前田 定秋
  • Organizer: 第136回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] アストロサイトにおける peroxiredoxin 6の過剰発現が神経細胞に及ぼす影響 (2019)
  • Author(s): 山室 晶子、伊吹 美紗、川嶋 亮平、若林 祟、石丸 侑希、吉岡 靖啓、前田 定秋
  • Organizer: 第136回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] 高脂肪食を負荷した糖尿病モデルマウスで生じる網膜神経細胞の脱落に対するアペリン受容体アゴニストの保護作用 (2019)
  • Author(s): 柴垣 郁弥、石丸 侑希、赤井 喜一、徳田 華奈、山室 晶子、吉岡 靖啓、前田 定秋
  • Organizer: 第136回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] 6-ヒドロキシドパミン線条体内投与による運動機能障害及びドパミン神経細胞死に対するβ3 受容体作動薬 SR58611A の影響 (2019)
  • Author(s): 浅貝健介、吉岡靖啓、一色拳人、基山清乃、山室晶子、石丸侑希、前田定秋
  • Organizer: 第69回日本薬学会関西支部総会・大会
• [Presentation] An apelin receptor agonist protects against retinal neuronal cell death induced by N-methyl-D-aspartic acid in mice (2019)
  • Author(s): Y. Ishimaru, H. Konishi, T. Kuriyama, F. Shibagaki, A. Yamamuro, Y. Yoshioka, S. Maeda
  • Organizer: 2019 ISN-ASN meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] L-theanine inhibits the proliferation of neural cell lines via an L-glutamine transporter SLC38A1 (2019)
  • Author(s): S. Maeda, Y. Watanabe, S. Araki, T. Sudo, S. Yoshikawa, M. Shibata, A. Yamamuro, Y. Ishimaru, Y. Yoshioka, T. Kinjyo, N. Kuramoto, Y. Yoneda
  • Organizer: 2019 ISN-ASN meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] DA attenuates LPS-induced cytokine expression by inhibiting the microtubule-dependent nuclear transport of NF-KB P65 in BV-2 cells (2019)
  • Author(s): Y. Yoshioka, Y. Sugino, F. Shibagaki, A. Yamamuro, Y. Ishimaru, S. Maeda
  • Organizer: 2019 ISN-ASN meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Neuroprotective effect of the endogenous peptide apelin on the retinal ganglion cell death in diabetes model mouse (2019)
  • Author(s): F. Shibagaki, Y. Ishimaru, M. Suzuki, A. Yamamuro, Y. Yoshioka, S. Maeda
  • Organizer: 2019 ISN-ASN meeting
  • Int'l Joint Research