Analysis of complex interplay of mechanosignaling pathways in abnormal scarring

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K18919
• Research Institution: Nippon Medical School
• Principal Investigator: 土肥 輝之 日本医科大学, 医学部, 講師 (10575385)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 異常瘢痕 / メカノシグナル伝達経路 / 力学的刺激 / ケロイド / 肥厚性瘢痕

Outline of Annual Research Achievements

力学的な刺激が、皮膚の恒常性および外傷や創傷に対して与える影響については未だ不明な部分が多い。力学的刺激はケロイド・肥厚性瘢痕を代表とする過剰創傷治癒・線維増殖性疾患の大きな要因となっていることが分かってきた。
異常瘢痕であるケロイドにおいて、体幹部・体幹部近傍の好発部位では、長時間続く伸展と弛緩を繰り返す「姿勢変換」が重要かつ影響の大きな力学的刺激となっていることが判明した。そのため、この影響の高い日常生活動作では、各力学的要素でのメカノシグナル伝達経路の検討に加えて、時間軸も含めた組織の血管構造へのひずみの影響も含め組織の血行動態も考慮する必要があることが示唆された。そして、①応力の高いケロイド内部辺縁では、Integrin-FAK経路、YAP/TAZ経路、IGF-1経路、TGFβ1経路などの多くのメカノシグナル伝達経路が高発現し、②ひずみが強いケロイド辺縁正常皮膚部では、免疫組織化学染色の結果、メカノシグナル伝達経路の重要な一つであるCaveolin-1 / ROCK-1,ROCK-2経路や、虚血再灌流応答で重要なTLR4経路が、活性化していることが判明してきた。αSMAなどとの共染色で、高発現している細胞群は主に真皮乳頭層から網状層にかけての間質内に存在し、線維芽細胞・周皮細胞等を中心に発現している可能性が示唆された。　そのため、力学的に注目すべき、ひずみの高いケロイド辺縁正常皮膚部分、応力の高いケロイド内部辺縁、正常皮膚の間葉系細胞である線維芽細胞をフローサイトメトリーにより分離採取し、RNAシークエンス解析を行った。
これら力学的な周辺環境によるPAMPsなどを始めとしたリガンドやシグナル伝達分子の影響をqPCRやELISA法を用いて検討を行い、qPCRの結果でαSMAの発現が上昇する因子も徐々にわかってきており、これらの局所環境による影響で筋線維芽細胞が誘導されている可能性も示唆された。