2020 Fiscal Year Research-status Report
慢性疲労による食欲神経制御変調の分子神経メカニズム研究
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19K20136
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
Hu Di 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 研究員 (60758580)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 慢性疲労 / ストレス / 内分泌制御異常 / 食欲ホルモン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性疲労症候群（CFS)は、原因不明の疲労・倦怠感が6カ月以上続く病気であり、人々の日常的社会活動に支障をきたすだけではなく、過労死やうつ病、自殺など深刻な社会問題も引き起こしている。しかし、慢性疲労症候群の詳細な発症メカニズムは未だに分かっておらず、根本的な治療方法は確立されていない。我々は疲労の慢性化形成機序を明らかにするため、独自に慢性疲労モデルを開発した。
この慢性疲労モデルにおいて、動物を8日間・14日間水浸負荷させた後に血中レプチン濃度が低下し、グレリン濃度が上昇した。大変興味深いことに、血中ACTH、a-MSH濃度も上昇した。通常空腹時、グレリン濃度が上昇し、レプチンの分泌を抑制される。その上昇したグレリンが視床下部弓状核においてNPY/AgRPニューロンを活性化させ、POMC/CART神経を抑制する働きが知られている。しかし疲労負荷中、POMCシグナル下流に位置するACTHおよびa-MSHの血中濃度上昇が、上昇したグレリンの視床下部POMC神経抑制作用ができていない状態に示し、これらのホルモンの制御に異常がある可能性が考えられる。また、レプチンは視床下部を介し交感神経を活性化させ、摂食抑制・エネルギー消費増加すると報告され、グレリンは交感神経に抑制的に働く。このため、グレリンの上昇とレプチンの低下は交感神経を抑制すると考えられる。しかし、本研究に使用した慢性疲労モデルは疲労負荷の過程で、交感神経が優位に活性化された。つまりレプチン・グレリンの交感神経に対する制御が慢性疲労の過程において異常になる可能性を示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
新型コロナ感染拡大の影響を受け、所属研究所の研究活動指針を踏まえ、本研究に必要な慢性疲労モデルの作製（作製期間：14日）が難しくなり、当初の予定より実験のペースに遅延が生じた。そのため、今年度に予定していた課題「慢性疲労時の自律神経機能変化およびレプチン・グレリンの関与」がまだ条件検討の段階に留まり、レプチンリコンビナント蛋白質・グレリン阻害剤の脳内投与による慢性疲労時の自律神経機能に対する変化の検討が行っていない。
現在まで、テトメトリーシステムを用いて、慢性疲労モデルの自律神経機能の測定を行った。慢性疲労モデルを作成する1週間前にテレメーター（F50-EEE）を頚背部皮下に外科的に埋入した。このテレメーターは心拍数のほか、深部体温と活動量を測定できるため、これらのパラメーターを使い手術の影響がなくなることを確認した上で、慢性疲労モデル作製を開始した。心電図の心拍変動解析を用いて、交感神経と副交感神経の両方の活動を反映するLFパワー、副交感神経の活動を反映するHFパワーおよび自律神経バランス指標（LF/HF比）の慢性疲労時の経時的変化を検討した。
また、弊所が所有しているPETイメージングスキャン装置が経年劣化による修復が多くなり、PETイメージング実験が予定しづらい状態にあって、さらに新型コロナ感染拡大の影響で放射線標識化合物を合成するスタッフらも在宅勤務となった。そのため、今年度に予定していたセロトニントランスポーター[11C]DASBの頭部スキャンおよびARG（autoradiography）実験を見合わせしている。
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| Strategy for Future Research Activity |
レプチン・グレリンの慢性疲労時の自律神経機能に対する影響を明らかにするために、テトメトリーシステムを用いて、慢性疲労モデルの自律神経機能を測定し、レプチンリコンビナント蛋白質・グレリン阻害剤の腹内・脳内投与を行い、慢性疲労過程における自律神経機能に対する検討を行う。
さらに、PETイメージングを用いて、慢性疲労によるレプチン・グレリンの中枢神経変調を捉え、関連領域を特定する。そのため、以下の実験を行う。慢性疲労モデルの疲労負荷期間を3日間・8日間・14日間にそれぞれ作製し、PETイメージングを行う。PETプローブは[18F]FDGとセロトニントランスポーターである[11C]DASBを使用する。より詳細なプローブ集積情報を得るために、PETスキャン終了直後に、同じ動物の脳組織を使い、ARG（autoradiography）実験を合わせて実施する。慢性疲労の蓄積により神経活動亢進する領域の変化、さらに特定神経の脳内領域を同定する。
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| Causes of Carryover |
新型コロナ感染拡大の影響を受け、昨年度に予定していた実験の一部がしか実行出来なかったので、次年度の実験計画に順延することにした。それにより、次年度にレプチンリコンビナント蛋白質・グレリン阻害剤の腹内・脳内投与による慢性疲労モデル自律神経機能に対する影響とPETイメージングで慢性疲労によるレプチン・グレリンの中枢神経変調の関連領域特定実験を行う。関連試薬や実験機材、実験動物等を購入するため、次年度使用額が生じた。
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