causal SNV探索を通じたApoA1遺伝子の新たな発現調節機構の解明

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K20175
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 會田 雄一 筑波大学, 医学医療系, 助教 (60752152)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 生活習慣病

Outline of Annual Research Achievements

次世代シークエンサーは世界中で膨大な量の塩基情報を生み出しており、医療のみならずヘルスケアへの応用が期待される。この第一歩は、次世代シークエンサーから得られた塩基情報と、人種や地域、生活習慣など様々な環境下で得られる表現型を組み合わせる解析である。こうした遺伝統計学的な解析によって得られた知見をさらに、生活習慣病の個別化医療や予防医療に役立てるためには、真に機能を有する「疾患関連変異」の機能解析を分子生物学的な実験によって進める必要がある。すなわち遺伝統計学的に疾患との関連が見出された変異が、どのような生物学的メカニズムによって疾患をもたらすのかを証明する研究である。本研究では、エンハンサーやプロモーターといった遺伝子制御部位に位置する一塩基バリアント（single-nucleotide variant: SNV）が、血中HDLレベルを規定するメカニズムを実験的に解明することを目的とした。これまでに、HDLの主要アポリポタンパクであるApoA1のプロモーターに位置し転写活性に影響を与えるSNVを新たに同定した。そして、このSNVが位置するDNAエレメントに「タンパクX」が結合してApoA1の転写を正に制御することを明らかにした。これらの結果をもとに、タンパクXの機能解析を進めた。また、同定されたSNVがもたらす肝細胞での効果を検討するために、CRISPR/Cas9による相同組換え修復を利用してSNVを導入する実験系の構築を進めた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ApoA1のプロモーターに位置し転写活性に影響を与えるSNVと、このSNVが位置するDNAエレメントに結合してApoA1の転写を正に制御するタンパクXの解析を進めた。

Strategy for Future Research Activity

ApoA1のプロモーターに位置し転写活性に影響を与えるSNVと、このSNVが位置するDNAエレメントに結合してApoA1の転写を正に制御するタンパクXの解析を継続する。

Causes of Carryover

実験の進捗状況により、物品の調達が遅れたため。可及的すみやかに実験計画を進め、使用予定の物品の調達を行う。

Research Products

• [Journal Article] Influence of Intermittent Cold Stimulations on CREB and Its Targeting Genes in Muscle: Investigations into Molecular Mechanisms of Local Cryotherapy (2020)
  • Author(s): Sugasawa Takehito、Tome Yoshiya、Takeuchi Yoshinori、Yoshida Yasuko、Yahagi Naoya、Sharma Rahul、Aita Yuichi、Ueda Haruna、Maruyama Reina、Takeuchi Kaoru、Morita Shohei、Kawamai Yasushi、Takekoshi Kazuhiro
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 21 Pages: 4588～4588
  • DOI: 10.3390/ijms21134588
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] causal SNV探索を通じたApoA1遺伝子の新たな発現調節機構の解明 (2020)
  • Author(s): 會田雄一, 矢作直也, 武内謙憲, 何敏熙, Saber Zahra Mehrazad, 呼延宜人, 村山友樹, 志鎌明人, 升田紫, 泉田欣彦, 関谷元博, 中川嘉, 松坂賢, 川上康, 島野仁
  • Organizer: 第52回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] グルココルチコイドによるGR-Bmal/Clock複合体を介した時計遺伝子Nr1d1の抑制性転写制御機構 (2020)
  • Author(s): 村山友樹, 矢作直也, 武内謙憲, 會田雄一, 何敏煕, Saber Zahra Mehrazad, 志鎌明人, 升田紫, 泉田欣彦, 宮本崇史, 関谷元博, 中川嘉, 松坂賢, 大崎芳典, 菅野洋子, 岩崎仁, 鈴木浩明, 川上康, 島野仁
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 生体イメージングで迫る糖・脂質代謝に重要なKLF15遺伝子発現制御機構の解明 (2020)
  • Author(s): 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, 村山友樹, Saber Zahra Mehrazad, 何敏煕, 呼延宜人, 升田紫, 泉田欣彦, 島野仁
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 多価不飽和脂肪酸(PUFA)によるSREBP-1特異的な抑制機序の解明 (2020)
  • Author(s): 升田紫, 矢作直也, 武内謙憲, 和田亘弘, 呼延宜人, 李恩旭, Saber Zahra Mehrazad, 沢田義一, 村山友樹, 會田雄一, 西真貴子[辰巳], 泉田欣彦, 飯塚陽子, 位高啓史, 片岡一則, 島野仁, 門脇孝
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 糖鎖認識メカニズムによる糖質・脂質エネルギー協調制御の解明 (2020)
  • Author(s): 泉田欣彦, 和田亘弘, 呼延宜人, 鈴木卓也, 升田紫, 畠山裕康, 武内謙憲, Saber Zahra Mehrazad, 村山友樹, 會田雄一, 山崎悠理子, 梅原敏弘, 大竹啓之, 高橋倫子, 矢作直也, 島野仁, 山内敏正, 門脇孝
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] Elucidation Of Apoa1 Gene Regulatory Mechanism Through Searching Causal Single-Nucleotide Variants (2020)
  • Author(s): Aita Yuichi, Yahagi Naoya, Takeuchi Yoshinori, Ho Man Hei, Saber Zahra Mehrazad, Huyan Yiren, Murayama Yuki, Shikama Akito, Masuda Yukari, Izumida Yoshihiko, Sekiya Motohiro, Nakagawa Yoshimi, Matsuzaka Takashi, Kawakami Yasushi, Shimano Hitoshi
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2020
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 筑波大学医学医療系ニュートリゲノミクスリサーチグループ
  • URL: http://nutrigenomics.umin.jp/