肥満糖尿病で認められる脂肪組織肥大に対する銅濃度変化の寄与と機序の解明

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K20182
• Research Institution: Tottori University
• Principal Investigator: 市原 克則 鳥取大学, 医学部, 助教 (50710711)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 肥満 / 糖尿病 / 銅

Outline of Annual Research Achievements

内臓脂肪が過剰に蓄積した内臓脂肪型肥満を呈する肥満糖尿病患者は増加しており、肥満糖尿病に対して筋萎縮を伴うことなく脂肪量を特異的に減少させ、耐糖能異常を改善する抗肥満・抗糖尿病薬の開発が期待されている。また、銅は微量元素の1つであり、ヒト糖尿病患者での血中銅濃度の上昇と、血中銅濃度と高血糖の指標であるHbA1cに正の相関が認められる。そのため、血中銅濃度は糖尿病の発症・進展に寄与している可能性があるが、肥満糖尿病病態における銅上昇の機序、および脂肪組織機能異常による体重増加と耐糖能悪化に対する銅低下の寄与は不明である。
肥満モデルマウスに銅のキレート剤を投与した結果、投与後4-6週において、脂肪組織重量の顕著な減少にともなう体重の減少と、耐糖能の改善が認められていた。そこでそのメカニズムの解析のために糖・脂質代謝と体内の銅の制御のどちらの機能でも重要な組織である肝臓での遺伝子発現を評価したところ、銅のキレート剤により脂質代謝が亢進している可能性が示唆された。さらに、初代培養肝細胞においても、銅のキレート剤により脂質代謝の変化が認められた。銅のキレート剤による脂質代謝制御のメカニズムを初代培養肝細胞を用いて評価したところ、転写因子PPARalpha、および転写共役因子PGC1alphaが関与する可能性が示唆された。また、銅のキレート剤の種類により脂質代謝遺伝子の変化に差異があることが明らかとなった。