2019 Fiscal Year Research-status Report
肝臓アデノシン動態を標的とした肝星細胞活性化制御によるNASH進行防遏方策の確立
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19K20186
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Research Institution | University of Shizuoka |
Principal Investigator |
山口 桃生 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (30804819)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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Keywords | 非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD) / 非アルコール性脂肪肝炎(NASH) / 肝星細胞(HSC) / プロスタグランジンE2(PGE2) / アデノシン(adenosine) |
Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の一部は、線維化を伴う非アルコール性脂肪肝炎(NASH)へと進行する。肝星細胞(HSC)は肝傷害時にコラーゲンを分泌する活性型に形質転換することから、NASH進行にはHSCの活性化が必須である。「炎症物質PGE2によりHSCは活性化されるが、アデノシン受容体阻害条件下ではPGE2は逆にHSCの活性化を抑制する」という申請者らが得た結果より、「アデノシンがNAFLDからNASHへの進行を決定付けるKey分子であり、炎症時での肝臓内アデノシン動態の変化がNASH進行のトリガー刺激となる」という仮説を立てた。本研究では、この仮説を証明し、NASHの予防法や治療法への応用につながる基盤的知見を得ることを目的とする。 本年度は、アデノシン受容体阻害がHSC活性化に対するPGE2の作用を反転させる機構の解明を目指した。アデノシン受容体阻害におけるPGE2のHSC活性化抑制作用には、PGE2受容体であるEP1、EP2、EP4は関与しないことが示された。また、アデノシンの有無により、HSCの活性化に伴うPGE2受容体EP3βの発現調節が変化する可能性が示された。さらに、アデノシン受容体とPGE2受容体に共通する下流シグナルであるβ-arrestin経路に関して、アデノシンの有無により、β-arrestin 2の発現調節が反転することが示唆された。以上のことから、PGE2受容体EP3βとβ-arrestin 2が、アデノシン受容体阻害におけるPGE2のHSC活性化抑制作用とアデノシン受容体阻害がPGE2の作用を反転させる機構に関わる可能性が示された。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度行う「アデノシン受容体阻害が肝星細胞(HSC)活性化に対するPGE2の作用を反転させる機構の解明」に関して、進展はみられるものの、全貌解明には至っていない。しかし、来年度以降に実施を計画していた「HSC近傍細胞でのアデノシン動態がHSC活性化に及ぼす影響」と「NASH発症と肝臓内アデノシン動態変化との関係」の解明に必要な4種類のモデル動物の作製と検討方法の確立を既に終えているため、おおむね順調に進展していると考えられる。
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Strategy for Future Research Activity |
「肝星細胞(HSC)近傍細胞でのアデノシン動態がHSC活性化に及ぼす影響」と「NASH発症と肝臓内アデノシン動態変化との関係」の解明を行う。検討には、線維化を伴わない単純性脂肪肝NAFLDモデルとしてa) 高脂肪食給餌マウス、線維化を伴うNASHモデルとしてb) 超高脂肪コリン欠乏メチオニン減量飼料給餌マウスとc) 高脂肪酸含有飼料給餌マウス、脂肪肝を伴わない線維化モデルマウスとしてd) thioacetamide投与マウスの4種類のモデルマウスを用いる。各モデルマウスより単離したHSC近傍細胞を用いて、培養上清中及び細胞ホモジネート中のATP/アデノシン量や細胞ホモジネート中のアデノシン変換酵素、アデノシン代謝酵素などのアデノシン動態に関わる分子の発現量を測定する。
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