2021 Fiscal Year Annual Research Report
肝臓アデノシン動態を標的とした肝星細胞活性化制御によるNASH進行防遏方策の確立
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19K20186
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
山口 桃生 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (30804819)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | NASH / 肝線維化 / 肝星細胞 / 肝実質細胞 / アデノシン動態 / プロスタグランジンE2 / アデノシン受容体阻害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の一部は、線維化を伴う非アルコール性脂肪肝炎（NASH）へと進展する。肝星細胞（HSC）は肝傷害時にコラーゲンを分泌する活性型に形質転換することから、NASH進展にはHSCの活性化が必須である。申請者は、炎症物質PGE2によりHSCは活性化されるが、アデノシン受容体（AR）阻害条件下ではPGE2は逆にHSCの活性化を抑制するという興味深い結果を得た。そこで、アデノシンがNAFLDからNASHへの進展を決定付けるKey分子であり、炎症時での肝臓内アデノシン動態の変化がNASH進展のトリガー刺激となる、という仮説を立てた。本研究では、1) AR阻害がHSC活性化に対するPGE2の作用を反転させる機構、2) HSC近傍細胞でのアデノシン動態がHSC活性化に及ぼす影響、3) NASH発症と肝臓内アデノシン動態変化との関係を検討することで仮説を証明し、NASHの予防法や治療法への応用につながる基盤的知見を得ることを目的とした。
昨年度までにmRNA-seqを用いて見出した“AR阻害がHSC活性化に対するPGE2の作用を反転させる機構”への関与が示唆される候補シグナルについて検討を行った。その結果、HSC活性化に対するPGE2の作用を反転させる機序へのグルタチオンS-転移酵素（GST）経路の関与が示唆された。また、肝臓内アデノシン動態を変化させる原因細胞として肝実質細胞を見出し、これがHSCの活性化に影響を及ぼす可能性が示めされた。
本研究成果により、炎症時での肝臓内のアデノシン動態変化がNASHの進展のトリガー刺激となる可能性が示され、NASHの予防法や治療法への応用に繋がることが期待できる。
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