2021 Fiscal Year Research-status Report
カンナビノイド受容体CB1によるマイトファジー調節機構と加齢性記憶障害への関与
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19K20196
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| Research Institution | Waseda University |
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Principal Investigator |
片岡 孝介 早稲田大学, 総合研究機構, 次席研究員(研究院講師) (60822260)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | CB1受容体 / 内在性カンナビノイド系 / ミトコンドリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
先進国で高齢化が加速度的に進む中で加齢性記憶障害の発症機構の研究は重要性を増している。脳内で多く発現しているCB1受容体は、加齢性記憶障害に深く関与することが知られているが、その機構には不明な点が多い。助成対象者は、CB1受容体がミトコンドリアの品質を管理することで海馬神経細胞の機能を維持していると予想している。本研究では、CB1受容体によるミトコンドリア品質管理機構を解明することで、今後増加すると予想される加齢性記憶障害の機構解明や予防戦略の確立につなげることを目的としている。
前年度までは、若齢期から成熟期のCB1-KOを用いて、CB1受容体や加齢がミトコンドリアの品質管理機構（ミトコンドリアオートファジーおよびミトコンドリアダイナミクス）に影響するか調べた。その結果、(1) CB1-KOは成熟期特異的にミトコンドリアオートファジー活性が低下していること、(2) 成熟期のCB1-KOではミトコンドリアの伸長性・相互接続性が顕著に増加していることが明らかとなった。また、ヒト神経芽細胞腫細胞SH-SY5Yを用いてCB1受容体選択的なアゴニスト／アンタゴニストがミトコンドリア品質管理に与える影響を調べたところ、CB1受容体活性依存的なミトコンドリア形態変化を見出した。そこで当該年度は、膜透過特性の異なるCB1受容体選択的アゴニスト／アンタゴニストを用いて、CB1受容体の細胞内局在も考慮して詳しい解析を試みた。その結果、CB1受容体の細胞内局在依存的なミトコンドリア形態変化・膜電位・活性酸素種の発生を発見した。この結果から、CB1受容体は細胞内局在によって異なる役割をミトコンドリア品質管理機構において果たしていることが示唆された。また、CRISPR-Cas9システムを用いた培養細胞における遺伝子ノックアウトも着手した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
培養細胞および膜透過特性の異なるアゴニスト／アンタゴニストを用いた薬理学的な実験によって、CB1受容体のミトコンドリア品質管理における新たな役割を見出すことができた。現在、CRISPR-Cas9システムを立ち上げてより詳細な解析を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
より詳細な分子メカニズムを探索するため、オミクス解析を用いてCB1受容体の細胞内局在ごとの分子シグナル経路を明らかにする。これより、どの分子がCB1受容体のミトコンドリア品質管理機構ならびに加齢性記憶障害に関わるか明らかにすることができ、加齢性記憶障害の抑制標的の探索に貢献することが期待される。
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| Causes of Carryover |
ごく少量の額が余ったため、次年度の研究に使用することとした。
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