T細胞に着目した免疫応答モデルの構築：自己免疫性疾患への展開

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K20655
• Research Institution: Okinawa Institute of Science and Technology Graduate University
• Principal Investigator: 玉井 美保 沖縄科学技術大学院大学, 免疫シグナルユニット, スタッフサイエンティスト (20619704)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 腸管培養モデル / 免疫応答システム

Outline of Annual Research Achievements

免疫システムの作用機序を理解し、制御する手法の開発は医学・医療において極めて重要な課題であり、培養モデルの構築はそのための非常に有用なツールとなると考えられる。しかし生体の免疫システムには複数の要因が関与しているため、その培養モデルの構築は容易ではない。本研究では、生体の免疫応答が再現可能な培養モデルシステムの構築を目指し研究に着手した。免疫応答を培養レベルで再構築するために、まず最大の免疫器官である腸管に着目した。これまでに腸管組織培養モデルの構築には、多孔質膜を中心にして上下に流路を有するマイクロ流体デバイスにより、ヒト結腸がん由来細胞株であるC2BBe1細胞を用いて、腸管上皮組織培養モデルの構築をおこなってきた。腸内細菌モデルとして大腸菌 DH5αを用い共培養系の構築を進め、流速により菌数を制御することで腸管上皮組織モデルの細胞のバリア機能の保持が可能な条件を見出した。次に、腸の生理機能に重要な役割を果たしている消化管に常在するマクロファージに着目し、マクロファージ様細胞株であるRAW264細胞の導入をおこなうと、大腸菌とRAW264細胞との相互作用が確認され、C2BBe1細胞による炎症性サイトカインにより上皮障害が惹起され、上皮細胞のバリア機能低下つまり膜抵抗値が減少したことが分かった。より生体を模倣した免疫応答を実現するため、初代培養細胞を用いて腸管培養モデルの構築を試みた。マウス腸陰窩の分離をおこない腸管オルガノイドを形成させた。作製した腸管オルガノイドを用いて、腸内細菌由来代謝物を作用させると、Ptgs2遺伝子の発現が上昇することが確認された。Ptgs2は、炎症応答の代表的なメディエーターとしてよく知られる分子であるCox-2を誘導し炎症を促進することが知られており、腸内細菌との共培養により腸内環境を再現できる可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Human immune and gut microbial parameters associated with inter-individual variations in COVID-19 mRNA vaccine-induced immunity (2023)
  • Author(s): Hirota M., Tamai M., Yukawa S.,Taira N., Matthews M.M., Toma T., Seto Y., Yoshida M., Toguchi S., Miyagi M., Mori T., Tomori H., Tamai O., Kina M., Sakihara E., Yamashiro C., Miyagi M., Tamaki K., Wolf M., Collins M.K., Kitano H., Ishikawa H.
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 6 Pages: 368
  • DOI: 10.1038/s42003-023-04755-9
  • Peer Reviewed