2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of multi-functional chelating nanomedicines as theranostics
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19K20692
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
金 雅覽 筑波大学, 数理物質系, 研究員 (00794679)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 金属キレート / 高分子 / ナノ粒子 / バイオイメージング / キレーション療法 / イオンキャプチャー / ドラッグデリバリーシステム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
鉄など体内の金属イオンは酸素を運ぶ重要な働きをしているものの、過酸化水素が過剰に発現している炎症部位でフェントン反応が惹起し、悪性度の強いヒドロキシラジカル濃度が上昇する。低分子イオンキレートの投与により過剰の金属イオンを除去する試みが行われてきたが、低分子化合物は正常の細胞にも入り込み、強い副作用を示すことが問題であった。本研究では、高分子型のナノ粒子にイオンキレート能を創り込み、イオンキャプチャーに基づく新規ナノメディシンの開発を目指した。
まず、金属イオンを安定に内包し目的の組織まで届けるための分子設計を基盤に、「金属イオン送達型ナノ粒子」を開発した。金属錯体を造影剤として用いるバイオイメージング法において、既存の錯体は金属イオンが容易に解離し、一部の金属イオンが代謝されず残留するなど、重大なリスクを抱える。ここで、生体適合性の高いポリエチレングリコールと、キレート能を有する高分子セグメントを結合させ、ブロック共重合体を合成し、金属イオンの導入と共にナノ粒子を作製した。このナノ粒子に導入された金属イオンは、分子間で架橋構造をとるため、これまでの金属錯体に比べて安定化し、金属イオンの非特異的酸化還元反応からなる正常細胞へのダメージを軽減させる一方、細胞に取り込まれた後の迅速な薬剤排出機構を回避し、金属イオンを細胞まで安全かつ効率的に届けることが確認された。
次に、輸血依存性の鉄過剰症など、金属の異常蓄積伴い難病とされる疾患において、体内の不要な金属イオンを捕獲・排出する「金属イオン捕獲型ナノ粒子」をも開発した。血中を長時間滞留させる分子設計として、キレートサイトを有するナノ粒子に加え、シリカを導入し分子間を安定に架橋させた。このナノ粒子を鉄(II)過剰状態の細胞ならびに動物モデルに対して評価を行なった結果、市販のキレート剤より安全かつ高効率のキレーション療法を実現させた。
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