2020 Fiscal Year Annual Research Report
環状ホスファチジン酸類縁体を用いた多発性硬化症の新規治療薬開発
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19K21229
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| Research Institution | Saitama Medical University |
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Principal Investigator |
山本 梓司 埼玉医科大学, 保健医療学部, 助教 (70823318)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 多発性硬化症 / クプリゾン / 2ccPA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
多発性硬化症（MS）は、神経軸索を取り巻くミエリンが破壊される「脱髄」を特徴とし、運動障害や感覚障害を引き起こす中枢神経系の難病である。本研究はMS治療薬として開発を目指す化学合成脂質2-カルバ環状ホスファチジン酸（2ccPA）の脱髄抑制メカニズムを明らかとすることを目的とした。2ccPAはMSモデルマウスであるクプリゾン（CPZ）誘導脱髄モデルマウスの脱髄や脱髄に付随して生じる運動障害の進行を抑制し、ミエリン再生効果も有することを報告している。マウス脳梁組織のGenechip解析結果から、2ccPAは活性型ミクログリアの誘導に関与するNLRP3インフラマソームや炎症性サイトカインの発現増加に抑制効果を示し、2ccPAの神経炎症抑制効果を明らかとした。また、2ccPAは樹状細胞関連遺伝子に作用し、免疫機能の調節に寄与する可能性が示唆された。
脳梁組織の脂質成分を抽出し、三連四重極型質量分析計SRMを用いてLipidmics解析を実施、2ccPA 投与がDHA含有リン脂質を増加させることが明らかとなった。抗炎症性脂質であるDHAは脱髄病変部位で減少することが知られている。2ccPAはDHA含有リン脂質を増加させ、神経保護効果に寄与することが明らかとなった。
2ccPAの薬物動態試験において、2ccPAが生体内で代謝され、その生体内代謝物が有効成分である可能性が示唆された。質量分析により2ccPAの生体内代謝物候補を同定し、CPZ誘導脱髄モデルに投与し、脱髄評価、運動障害評価を行った。2ccPA代謝物候補は脱髄によるミエリン量の減少を抑制し、運動機能の低下を抑制した。この生体内代謝物 は2ccPA の薬理活性を発現する代謝物の一つと考えられる。
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