小児急性骨髄性白血病における網羅的変異解析とプレシジョンメディスンへの応用

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K21333
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Institution: Gunma Institute of Public Health and Environmental Sciences
• Principal Investigator: 大和 玄季 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (90825720)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: AML / pediatrics / PTPN11

Outline of Annual Research Achievements

小児急性骨髄性白血病(AML)は分子生物学的異常と治療反応に基づいたリスク層別化治療により、長期生存率は60-70%まで向上した。近年、次世代シークエンサーの登場によって、がん領域におけるクリニカルシーケンスが米国を中心に急速に普及している。治療決定に必要不可欠とされるクリニカルシーケンスは、研究論文で構築されたデータを基盤としており、小児AMLにおいても腫瘍の原因遺伝子となる、より多くのゲノム情報が必要とされている。
申請者は小児AMLの正常核型および複雑核型症例を中心に343遺伝子のパネルシーケンスを行い、多数の遺伝子変異を複数の症例で同定した。一昨年度、昨年度の米国血液学会でそれぞれ発表を行った。主な内容としては正常核型59例のうち、51例（86%）においては白血病発症因子として知られているFLT3-ITD、KMT2A-PTD、CEBPA遺伝子変異、NPM1遺伝子変異のいずれか一つまたは重複して遺伝子異常を持っていた。また、それ以外の遺伝子変異としてはPTPN11遺伝子変異が5例(８％)、TET2遺伝子変異も5例（８％）と比較的高頻度であった。更にPTPN11遺伝子は予後不良の傾向があり、TET2は成人と異なり予後良好の傾向を認めた。興味深いことには我々は白血病発症の原因と考えられるKIT遺伝子、BCOR遺伝子などいくつかの重複遺伝子異常を同定した。複雑核型18例の解析においては、TP53遺伝子変異を3例(17%)、JAK2遺伝子変異を2 例(11%)、ASXL1遺伝子変異を 2 例(11%)、U2AF1遺伝子変異を1例(7%)、SF3A1遺伝子変異を1例(7%)、RUNX1遺伝子変異を2例(11%)をそれぞれ同定した。これらの遺伝子は骨髄異形成症候群で特に確認されやすい遺伝子変異であった。得られた結果について、現在論文化を進めている。

Research Products

• [Journal Article] Transcriptome analysis offers a comprehensive illustration of the genetic background of pediatric acute myeloid leukemia (2019)
  • Author(s): Shiba N, Yoshida K, Hara Y, Yamato G, Shiraishi Y, Matsuo H, Okuno Y, Chiba K, Tanaka H, Kaburagi T, Takeuchi M, Ohki K, Sanada M, Okubo J, Tomizawa D, Taki T, Shimada A, Sotomatsu M, Horibe K, Taga T, Adachi S, Tawa A, Miyano S, Ogawa S, Hayashi Y.
  • Journal Title: Blood Advances Volume: 3 Pages: 3157～3169
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000404
• [Journal Article] Patients aged less than 3 years with acute myeloid leukaemia characterize a molecularly and clinically distinct subgroup (2019)
  • Author(s): Hara Y, Shiba N, Yamato G, Ohki K, Tabuchi K, Sotomatsu M, Tomizawa D, Kinoshita A, Arakawa H, Saito Akiko M, Kiyokawa N, Tawa A, Horibe K, Taga T, Adachi S, Taki T, Hayashi Y.
  • Journal Title: British Journal of Haematology Volume: 188 Pages: 528～539
  • DOI: 10.1111/bjh.16203
• [Presentation] Predictive factors of the development of leukemia in patients with transient abnormal myelopoiesis and Down syndrome: the JCCG study JPLSG TAM-10 (2019)
  • Author(s): Yamato G, Muramatsu H, Watanabe T, Deguchi T, Iwamoto S, Hasegawa D, Terui K, Ueda T, Yokosuka T, Toki T, Tanaka S, Yanagisawa R, Koh K, Saito A, Horibe K, Hayashi Y, Adachi S, Mizutani S, Taga T, Ito E, Watanabe K.
  • Organizer: 61st American Society of Hematology Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Significant features of DNA methylation at bivalent promotor and repressed polycomb regions in pediatric AML -the JCCG study, JPLSG AML-05- (2019)
  • Author(s): Yamato G, Kawai T, Shiba N, Hara Y, Ohki K, Kaburagi T, Yoshida K, Shiraishi Y, Miyano S, Kiyokawa N, Tomizawa D, Shimada A, Sotomatsu M, Arakawa H, Adachi S, Taga T, Horibe K, Ogawa S, Hata K, Hayashi Y.
  • Organizer: 61st American Society of Hematology Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 小児急性骨髄性白血病における網羅的メチル化解析 -The JCCG-JPLSG AML-05 study- (2019)
  • Author(s): 大和玄季，河合智子, 柴 徳生, 原 勇介, 大木 健太郎, 鏑木多映子, 吉田 健一, 白石友一, 宮野悟, 清河信敬, 富澤 大輔 , 嶋田明, 外松 学, 荒川 浩一 , 足立 壮一, 多賀 崇 , 堀部 敬三, 小川 誠司, 秦健一郎, 林 泰秀
  • Organizer: 第81回日本血液学会
• [Presentation] 一過性骨髄異常増殖症患者における白血病発症関連因子について：JCCG JPLSG TAM-10 study- (2019)
  • Author(s): 大和玄季、村松秀城、渡邊智之、出口隆生、岩本彰太郎、長谷川大輔、照井君典、植田高弘、横須賀とも子、田中司朗、柳沢龍、康勝好、齋藤明子、堀部敬三、林 泰秀、足立壮一、水谷修紀、多賀 崇、伊藤悦朗、渡邉健一郎
  • Organizer: 第61回日本小児血液・がん学会
• [Presentation] Recurrent gene mutations in pediatric patients with AML by targeted sequencing -the JCCG study, JPLSG AML-05- (2019)
  • Author(s): Kaburagi T, Yamato G, Shiba N, Yoshida K, Hara Y, Shiraishi Y, Ohki K, Sotomatsu M, Arakawa H, Matsuo H, Shimada A, Taki T, Kiyokawa N, Tomizawa D, Horibe K, Miyano S, Taga T, Adachi S, Ogawa S, Hayashi Y
  • Organizer: 61st American Society of Hematology Annual Meeting
  • Int'l Joint Research