2019 Fiscal Year Annual Research Report
TAK1に着目した関節リウマチのさらなる病態解明と新規治療法開発への挑戦
| Project/Area Number |
19K21382
|
|---|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Research Institution | The University of Tokushima |
|---|
Principal Investigator |
天眞 寛文 徳島大学, 病院, 助教 (00829187)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | 関節リウマチ / NLRP3インフラマソーム / TAK1 / 破骨細胞 / 炎症 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、RAの病的環境形成におけるTAK1の役割と、TAK1経路を標的とした新規の機序による抗炎症・骨破壊制御法を動物モデルで実証し新規治療法の開発を目的とした。関節リウマチのモデルマウスであるCIAマウスを用いて検討を行ったところ、TAK1阻害剤はCIAマウスの炎症および骨破壊を顕著に抑制した。 その機序として、NLRP3インフラマソームという免疫機構に着目した。CIAマウス膝関節の滑膜組織において、TAK1の活性化およびNLRP3発現の増加、血中IL-1β発現の上昇が認められたが、TAK1阻害剤はそれらの変化を抑制した。この結果より、TAK1阻害がNLRP3インフラマソームの活性化を阻害することが示唆された。In vitroでの検討において、TAK1阻害剤およびTAK1 siRNA導入によってマクロファージにおけるNLRP3インフラマソームのプライミングと活性化の双方が抑制された。また、IL-1βはCIAマウスより採取した滑膜線維芽細胞におけるRANKLの遺伝子発現を上昇させ、破骨前駆細胞との共培養で破骨細胞分化を誘導したが、TAK1阻害剤はIL-1βの滑膜線維芽細胞におけるシグナル伝達を抑制することでRANKLの 発現上昇を抑制し、破骨細胞分化を阻害した。加えて、TAK1阻害剤は、IL-1β刺激によって滑膜線維芽細胞より分泌されるIL-6やMMP3の発現も抑制した。TAK1阻害剤は破骨前駆細胞におけるRANKLのシグナル伝達を遮断し、破骨細胞分化を直接抑制した。これらの結果より、TAK1阻害剤はNLRP3インフラマソームの活性化を阻害することでIL-1βの分泌を抑制することが可能であり、関節リウマチにおける炎症と骨破壊の双方を抑制できる、有効な治療戦略となり得ることが示唆された。
|
-
[Journal Article] PD-L1 upregulation in myeloma cells by panobinostat in combination with interferon-γ.2019
Author(s)
Masami Iwasa, Takeshi Harada, Asuka Oda, Ariunzaya Bat-Erdene, Jumpei Teramachi, Hirofumi Tenshin, Mohannad Ashtar, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Kengo Udaka, Shiroh Fujii, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Kumiko Kagawa, Shuji Ozaki and Masahiro Abe
-
Journal Title
Oncotarget
Volume: 10
Pages: 1903-1917
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] Persistent Activation of Calcium-Sensing Receptor Suppresses Bone Turnover, Increases Microcracks, and Decreases Bone Strength2019
Author(s)
Dong Bingzi, Itsuro Endo, Ohnishi Yukoyo, Mitsui Yukari, Kiyoe Kurahashi, Mai Kanai, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Hirofumi Tenshin, Seiji Fukumoto, Masahiro Abe and Toshio Matsumoto
-
Journal Title
JBMR Plus
Volume: 3
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
[Presentation] NLRP3 inflammasome-mediated inflammation and osteoclastic bone resorption in rheumatoid arthritis: the therapeutic roles of TAK1 inhibition.2019
Author(s)
Tenshin H, Teramachi J, Hiasa M, Oda A, Tanimoto K, Shimizu S, Mohannad A, Harada T, Tanaka E, Matsumoto T, Abe M
Organizer
16th Meeting of Bone Biology Forum
-
[Presentation] TAK1 inhibition effectively alleviates joint inflammation as well as bone destruction in rheumatoid arthritis: Suppression of NLRP3 inflammasome-mediated inflammation and osteoclastic bone resorption.2019
Author(s)
Tenshin H, Teramachi J, Hiasa M, Oda A, Mohannad A, Tanimoto K, Iwasa M, Ariunzaya E, Harada T, Endo I, Tanaka E, Matsumoto T, Abe M.
Organizer
ASBMR 2019 Annual Scientific Meeting
Int'l Joint Research
-
[Presentation] The role of NLRP3 inflammasome activation in joint inflammation and destruction in rheumatoid arthritis: novel therapeutic approaches with TAK1 inhibition.2019
Author(s)
Tenshin H, Teramachi J, Hiasa M, Oda A, Mohannad A, Tanimoto K, Shimizu S, Harada T, Oura M, Sogabe K, Endo I, Tanaka E, Matsumoto T, Abe M
Organizer
29th ANZBMS Annual Scientific Meeting
Int'l Joint Research
-
