BRD4、EGFR発現口腔がんにおけるmiR-3140の治療応用性の検討

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K21406
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 外内 えり奈 東京医科歯科大学, 歯学部, 非常勤講師 (50826831)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 口腔がん / microRNA

Outline of Annual Research Achievements

microRNA(miRNA)は、それ自身はタンパク質をコードしていない、短いノンコーディングRNAであり、１つのmiRNAは複数の遺伝子を多面的に抑制する機能を有する。これまでの研究でmiR-3140は、がん細胞増殖を亢進させるがん遺伝子BRD4やEGFRを抑制する機能を有することを報告した。口腔がんにおいては、EGFRをターゲットとするキメラ抗体が臨床で適用されており、一定の延命効果を示している。実際に口腔がん臨床検体においては、7.7% がEGFRの増幅を有していることが言われている。そこで、口腔がん細胞株の遺伝的背景を評価し、EGFRの増幅の有無でmiR-3140の抗腫瘍効果の差の有無を評価することとした。口腔がん細胞株から抽出したRNAでシークエンス解析を行い、EGFR増幅の有無で細胞株を大別した。その中で、EGFR増幅を有しEGFRタンパク質発現も高い細胞株としてHSC2、EGFR増幅なくタンパク質発現も低い細胞株としてHOC313を使用することとした。miR-3140をそれぞれの細胞株に導入すると、どちらとも著明な腫瘍細胞増殖抑制効果を示した。EGFRの増幅の有無に限らず、miR-3140のがん細胞増殖抑制効果が見られたことから、EGFR経路だけではなく、既知のターゲット遺伝子であるBRD4等、口腔がんにおける他の重要な経路も複合的に抑制することでがん細胞増殖抑制効果を示すことが推察された。
近年、頭頸部がん細胞株においても、BRD4を標的としたBET阻害薬が有効であるという報告が増えている。miR-3140は、口腔がん細胞株の重要な経路と考えられるEGFR、BRD4を抑制するため、核酸医薬のシーズとして有用な可能性がある。今後も、口腔がん細胞株にmiR-3140を導入した際の遺伝子やタンパクの発現変化を解析し、検討を続けていく。