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2020 Fiscal Year Research-status Report

Identification of circulating factors triggering molecular pathological processes of Alzheimer's disease

Research Project

Project/Area Number 19K21585
Research InstitutionShiga University of Medical Science

Principal Investigator

西村 正樹  滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 教授 (40322739)

Project Period (FY) 2019-06-28 – 2022-03-31
Keywordsアルツハイマー病 / アミロイドβ / リスク因子 / 循環因子 / 加齢 / 並体結合
Outline of Annual Research Achievements

Alzheimer病の根治的治療には、発症前からの脳内Aβペプチド蓄積に対する介入が不可欠とされる。脳Aβ蓄積の最大のリスクは加齢であるが、その分子メカニズムは不明である。本課題では、脳Aβ蓄積開始に対する循環性リスク因子に関する理解を深め、分子メカニズムの解明からリスク制御を可能にする方策の開発を目指している。脳Aβ蓄積をきたすモデルマウスを用い、老若個体からAβ蓄積のリスクに関与する加齢依存的循環因子を探索するため並体結合を行った。老若並体結合には、脳Aβ蓄積の開始月齢が明らかにされているヒト化変異型Aβ前駆体ノックイン(APP-KI)マウスと相手マウスに移行した細胞成分が同定可能な緑色蛍光全身発現GFP-Tgマウスを用いた。APP-KIマウスのうち、変異型によるApp(NL-F)及びApp(NL-G-F)マウスはそれぞれ12ヶ月齢、3ヶ月齢で脳Aβ蓄積が始まることが知られる。
令和2年度は、昨年度に引き続き、APP-KI マウスとGFP-Tgマウスの並体結合を行った。並体結合APP-KIマウスの脳Aβ蓄積を定量的に評価した結果、若齢マウスとの並体結合により老齢APP-KIマウスの脳Aβ沈着は明瞭に抑制された。逆に、野生型老齢マウスと若齢APP-KI マウスとの並体結合では、脳Aβ沈着は促進されていた。いずれも、APP-KIマウスへのGFP陽性細胞の浸潤は認めなかった。以上から、若齢マウスの循環因子に脳Aβ蓄積を強く制御する因子が、また老齢マウスの循環因子に脳Aβ蓄積を促進する因子が存在することが示唆された。これを受け、血液サンプルの調整と当該マウス脳の採取を進めるとともに、因子の同定に向けた解析に着手している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

APP-KIマウスとGFP-Tgマウスの並体結合を進め、若齢マウスに脳Aβ蓄積を強く制御する循環因子が、また老齢マウスには脳Aβ蓄積を促進する循環因子が存在することが示唆された。今後、これら循環因子の同定を試みるが、進捗は計画通りであり、予想以上に興味深い結果が得られつつある。

Strategy for Future Research Activity

(1)網羅的解析による目的因子の同定:目的因子の存在が示唆された結果を受け、当該マウス血清タンパク質の分子サイズ等による分画化から候補因子を絞り込む。また、若齢および老齢野生型マウスの血清中全ペプチドを安定同位体標識しLC-MS/MS解析することで発現に差のあるタンパク質をリスト化し、脳Aβ蓄積に対する効果を評価し候補因子を同定する。
(2)目的因子の機能解析:培養細胞ないしAPP-KIマウスを用いて候補因子がAβ産生系及びAβ分解系、Aβ排出系に効果を示すか、またそのメカニズムを解析する。また、ヒト剖検脳組織あるいは患者血清を用いた解析を行い、候補因子の発現レベルと脳Aβ蓄積ないし認知機能との相関性を評価する。

Causes of Carryover

研究は順調に進んでいるが、新型コロナ感染症の影響により、目的因子の同定に関わる一部試薬の調達が遅れ次年度に繰り越した。

  • Research Products

    (11 results)

All 2021 2020

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 2 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Extracellular release of ILEI/FAM3C and amyloid-β is associated with the activation of distinct synapse subpopulations.2021

    • Author(s)
      Nakano M, Mitsuishi Y, Liu L, Watanabe N, Hibino E, Hata S, Saito T, Saido TC, Murayama S, Kasuga K, Ikeuchi T, Suzuki T, Nishimura M
    • Journal Title

      Journal of Alzheimer's Disease

      Volume: 80 Pages: 159-174

    • DOI

      10.3233/JAD-201174

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A potential defense mechanism against amyloid deposition in cerebellum.2021

    • Author(s)
      Shahnur A, Nakano M, Ishihara S, Kakuda N, Miyasaka T, Uchiyama H, Shirai Y, Moniruzzaman M, Saito T, Saido TC, Nishimura M, Funamoto S
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 535 Pages: 25-32

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.12.036

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Gm14230 controls Tbc1d24-cytoophidia and neuronal cellular juvenescence2021

    • Author(s)
      Morimune T, Tano A, Tanaka Y, Yukiue H, Yamamoto T, Maruo Y, Nishimura M, Tooyama I, Mori M
    • Journal Title

      PLoS ONE

      Volume: 16 Pages: e0248517

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0248517

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Neuroepithelial cell competition triggers loss of cellular juvenescence2020

    • Author(s)
      am FA, Morimune T, Tsukamura A, Tano A, Tanaka Y, Mori Y, Yamamoto T, Nishimura M, Tooyama I, Mori M
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 10 Pages: 18044

    • DOI

      10.1038/s41598-020-74874-4

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Generation of transgenic cynomolgus monkeys overexpressing the gene for amyloid-beta precursor protein2020

    • Author(s)
      Seita Y, Morimura T, Watanabe N, Iwatani C, Tsuchiya H, Nakamura S, Suzuki T, Yanagisawa D, Tsukiyama T, Nakaya M, Okamura E, Muto M, Ema M, Nishimura M, Tooyama I
    • Journal Title

      Journal of Alzheimer's Disease

      Volume: 75 Pages: 45-60

    • DOI

      10.3233/JAD-191081

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Extracellular release of ILEI/FAM3C and Aβ is associated with the activation of distinct synapse subpopulation2020

    • Author(s)
      Nakano M, Mitsuishi Y, Watanabe N, Saito T, Saido TC, Suzuki T, Nishimura M
    • Organizer
      AAIC 2020
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Aβ産生を抑制するFAM3C/ILEIは線虫において記憶学習に関連する2020

    • Author(s)
      中野将希、杉拓磨、西村正樹
    • Organizer
      第39回日本認知症学会学術集会
  • [Presentation] β産生を抑制するILEI/FAM3Cの転写制御メカニズム解析2020

    • Author(s)
      渡邊直希、中野将希、西村正樹
    • Organizer
      第39回日本認知症学会学術集会
  • [Presentation] アルツハイマー脳におけるラフトの脂質変化とγセクレターゼの局在・機能変化2020

    • Author(s)
      羽田沙緒里、胡安琪、村山繁雄、森島真帆、西村正樹、鈴木利治
    • Organizer
      第39回日本認知症学会学術集会
  • [Presentation] なぜAβ沈着は大脳で多く小脳で少ないのか?―小脳からの盛んなAβ排出ー2020

    • Author(s)
      Alam Shahnur、中野将希、石原聖子、宮坂知宏、角田伸人、斉藤貴志、西道隆臣、西村正樹、舟本 聡
    • Organizer
      第39回日本認知症学会学術集会
  • [Book] The Neuroscience of Dementia2020

    • Author(s)
      Nishimura M, Watanabe N, Mitsuishi Y, Hibino E, Nakano M, Liu L, Sugi T
    • Total Pages
      -
    • Publisher
      Elsevier
    • ISBN
      9780128160435

URL: 

Published: 2021-12-27  

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