2020 Fiscal Year Research-status Report
Age-related memory impairment and glucose metabolism in the brain
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19K21593
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan University |
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Principal Investigator |
飯島 香奈絵 (安藤香奈絵) 東京都立大学, 理学研究科, 准教授 (40632500)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2022-03-31
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| Keywords | 老化 / 脳高次機能 / 糖代謝 / ショウジョウバエ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳の高次機能は神経細胞によって支えられているが、その機能は加齢により低下する。しかし、加齢による脳機能低下の分子メカニズムはよくわかっていない。加齢に伴う脳の変化のひとつに細胞内エネルギー恒常性の変化がある。加齢により血流による脳への糖の供給は低下し、また糖代謝に関わる酵素やミトコンドリアの活性も低下する。一方、食餌のカロリー制限やインスリン経路の阻害が寿命を伸ばすことはよく知られており、脳の老化における糖代謝の役割には不明な点が多い。本課題では、脳の神経細胞における糖代謝の減少が、加齢に伴う脳機能低下の引き金であるという仮説を検討している。ショウジョウバエは優れた遺伝学的モデルとして、老化、学習・記憶、ヒト疾患など多くの研究に用いられてきた。本研究ではこの系を用いて、以下の実験によって脳の老化の分子メカニズムの解明を目指している。
目的1. 加齢依存的な脳機能低下の原因となる代謝経路は何か。
目的2. 神経細胞内ATP減少の抑制によって加齢依存的な記憶力低下が予防できるか。
目的3. 加齢依存的な脳機能低下と脳エネルギー代謝変化にカロリー制限はどう影響するか。
これまでに申請者は、学習に関わるキノコ体の脳神経細胞でATPが加齢に伴い減少することを見出した。この加齢依存的な神経細胞のATP減少は、神経細胞のグルコース取り込みを増加させると抑制できた。グルコース取り込みの促進により、脳機能が維持され、寿命が延伸した。さらに、カロリー制限下で神経細胞でのグルコース取り込みを促進させると、さらなる寿命の延伸が起きることがわかった。これらより、脳神経細胞への糖の取り込み促進は、抗老化効果があること、また、食餌制限を組み合わせることで、相乗的な効果があることが示唆された。脳神経細胞の糖代謝促進によって、効果的に健康寿命が延伸できる可能性がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでに申請者らは、ショウジョウバエ脳のイメージングにより、学習に関わるキノコ体の脳神経細胞でATPが加齢に伴い減少することを見出した。この加齢依存的なATP減少は、グルコーストランスポーターと解糖系酵素の発現低下と相関していた。加齢依存的なATP減少は、神経細胞にグルコーストランスポーターを発現させることでグルコース取り込みを増加させると抑制でき、これらの個体では解糖系の酵素の発現の上昇、加齢依存的な運動機能の低下の抑制と寿命の延伸が見られたことから、グルコースの神経細胞への取り込みが加齢依存的な脳機能低下の律速段階であることが示唆された。本年度には、目的３に関して、摂取カロリーと脳の糖代謝の老化への相互作用を調べた。食餌のカロリーを減少させると、寿命が延伸する。さらにこの飼育条件下で神経細胞でのグルコース取り込みを促進させると、さらなる寿命の延伸が起きることがわかった。これらの結果を、iScienceに学術論文として発表した（Oka et al., 2021）。また、国際科学ニュースサイトEurek! Alertにも記事が掲載された（https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-01/tmu-bda010821.php）。
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| Strategy for Future Research Activity |
神経細胞でのグルコース取り込み促進の、脳老化への効果をさらに調べるため、目的２の、「神経細胞内ATP減少の抑制によって加齢依存的な脳機能低下が予防できるか」についての実験を行う。ショウジョウバエでは、パブロフ型匂い忌避条件付けによる記憶形成は、羽化20日目から低下が見られ、その後次第に悪化する（Tamura et al., 2003）。Glutを脳神経細胞に過剰発現したショウジョウバエで記憶力の加齢による変化を調べる。
また、目的１に関しては、プロテオミクスによる脳老化に関わる因子の網羅的な探索を行う。
さらに、老年性認知症の原因となるアルツハイマー病などの神経変性疾患に対する脆弱性についても、神経細胞内グルコース代謝の役割を検討する。アルツハイマー病をはじめとする多くの加齢依存性神経変性疾患において、タウタンパク質の蓄積は神経細胞死を引き起こすと考えられている。ショウジョウバエにヒトのタウを発現させると神経細胞死がおきる。このショウジョウバエタウ毒性モデルの神経細胞に、グルコーストランスポーターを発現させ、神経細胞での糖代謝促進が通常の老化のみならず、疾患に対しても保護的な役割を果たすかを調べる。
本研究の成果から、加齢による記憶力低下の原因の理解が進むと期待され、そのメカニズムに基づいた予防策の開発が期待できる。
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| Causes of Carryover |
コロナウイルス感染拡大に伴い、学会がオンラインとなり、また渡航禁止により国際学会での発表は不可能であった。感染拡大防止のための研究活動の制限により、予定していた分子生物学実験のいくつかが延期された。
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