2019 Fiscal Year Research-status Report
天然物の閉環様式を活用した膜透過キメラペプチドの開発
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19K22243
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
後藤 佑樹 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 准教授 (70570604)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2022-03-31
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| Keywords | ペプチド / 擬天然物 / RiPP / チオペプチド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
次世代型の創薬候補分子として、中分子サイズの環状ペプチドが近年注目されている。申請者らの研究グループではこれまでに、人工翻訳系を駆使した環状ペプチドの試験管内分子進化技術を確立し、多彩な生物活性ペプチドの開発に成功している。しかしながら、親水性の高いアミド結合を主鎖にもつペプチドは、一般的に細胞膜を通過できないため、細胞移行配列など余分な配列に頼らずに細胞内標的を阻害する人工ペプチド薬剤の開発原理は、現時点では存在しない。一方で、天然物ペプチドには、細胞膜を通過できるものも多い。例えば、天然物ペプチドの一種であるチオペプチド群は、細胞内の分子標的を阻害するものが多い。そこで本研究では、望みの標的に結合する人工ペプチドリガンド配列と天然物由来の閉環様式を融合させたキメラペプチドを作製し、細胞内で阻害活性を発揮しうる擬天然チオペプチド薬剤を信頼性良く開発する汎用原理を確立することを目指す。
本研究課題では、他の閉環様式に移植可能な人工アミノ酸配列の取得（計画A）、簡便にキメラペプチドを生産する方法論の確立（計画B）、をそれぞれ順次達成した上で、最終的に設計したキメラペプチドが望みの生物活性を示すことを確認する（計画C）ことを計画している。本年度は、モデルとして設定した標的タンパク質に対する試験管内選択実験（計画A）を行い、当該標的タンパク質に結合しうる人工環状ペプチドの配列を複数取得することに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画Aに係るモデル標的に結合する人工環状ペプチドの配列を複数取得することに成功した。さらに、計画Bに関わるキメラペプチドを簡便に生産する方法論の確立にも着手済みである。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度に取得した複数種類の人工ペプチドリガンド配列をチオペプチドの前駆体ペプチドに移植し、試験管内翻訳後修飾反応によって、人工チオペプチドへと変換されるかどうかを順次評価する。これにより、チオペプチド中へと移植可能な人工ペプチドリガンド配列の同定を行う。
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| Causes of Carryover |
人工環状ペプチド配列の取得に関わる試験管内分子選択実験が想定よりも順調に進行したため、物品消耗品費の支出が抑えられた。余裕ができた物品消耗費は、今年度以降行う予定である移植可能な人工ペプチドリガンド配列の同定実験において、評価するキメラ前駆体ペプチド配列の種類を当初の予定よりも増やすことに充てる。これにより、当研究の実現可能性を引き上げられることが期待できる。
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[Journal Article] Exploring the Post-translational Enzymology of PaaA by mRNA Display2020
Author(s)
Fleming, S. R., Himes, P. M., Ghodge, S. V., Goto, Y., Suga, H., Bowers, A. A.
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Journal Title
J Am Chem Soc
Volume: 142
Pages: 5024-5028
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Improved Stability of siRNA-Loaded Lipid Nanoparticles Prepared with a PEG-Monoacyl Fatty Acid Facilitates Ligand-Mediated siRNA Delivery2020
Author(s)
Sakurai, Y., Mizumura, W., Ito, K., Iwasaki, K., Katoh, T., Goto, Y., Suga, H., Harashima, H.
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Journal Title
Mol Pharm
Volume: 17
Pages: 1397-1404
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Ribosomal Formation of Thioamide Bonds in Polypeptide Synthesis2019
Author(s)
Maini, R., Kimura, H., Takatsuji, R., Katoh, T., Goto, Y., Suga, H.
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Journal Title
J Am Chem Soc
Volume: 141
Pages: 20004-20008
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Chemoenzymatic Posttranslational Modification Reactions for the Synthesis of Psi[CH2 NH]-Containing Peptides2019
Author(s)
Kato, Y., Kuroda, T., Huang, Y., Ohta, R., Goto, Y., Suga, H.
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Journal Title
Angew Chem Int Ed Engl
Volume: 59
Pages: 684-688
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Generation of non-standard macrocyclic peptides specifically binding TSC-22 homologous gene-12019
Author(s)
Tran, S. T. P., Hipolito, C. J., Suzuki, H., Xie, R., Kim Tuyen, H. D., Dijke, P. T., Terasaka, N., Goto, Y., Suga, H., Kato, M.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 516
Pages: 445-450
DOI
Peer Reviewed
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