Production of chemicals that suppress generation of ROS from mitochondrial respiratory chain.

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K22278
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 三芳 秀人 京都大学, 農学研究科, 教授 (20190829)
• Project Period (FY): 2019-06-28 – 2021-03-31
• Keywords: 活性酸素 / 酸化ストレス / ミトコンドリア / 生体エネルギー

Outline of Annual Research Achievements

S1QEL類はミトコンドリア複合体-Iの逆反応（キノール酸化）に伴う活性酸素の発生を抑制する化合物として、米国のBrandtらによって報告された（Brand et al. (2016) Cell Metab. 24, 582-592）。S1QEL類をシーズ化合物とすることによって、「複合体-Iの順反応（キノン還元）は阻害せず、逆反応（キノール酸化）のみを阻害して、ミトコンドリアのエネルギー代謝を撹乱することなく、活性酸素発生を根元から断つことのできる化合物」を創製することを目的として研究を実施して来た。米国のBrandtらが報告したS1QEL2.1（Brand et al. (2016) Cell Metab. 24, 582-592）が電子伝達活性の顕著な異方性（順反応阻害/逆反応阻害の比）を示すことがわかっている。令和2年度はこの化合物の分子全体に渡る幅広い構造改変を実施した。
合成した類縁体15化合物について、ウシ心筋亜ミトコンドリア粒子を用いて、順反応および逆反応に対する阻害活性（IC50値）をそれぞれ評価した。その結果、順反応あるいは逆反応に対してS1QEL2.1よりも強い阻害活性を示す化合物がいくつか発見できたが、S1QEL2.1が発揮する顕著な“阻害の異方性”を凌駕する化合物は認められなかった。
さらに、ウシ心筋ミトコンドリア複合体-IにおけるS1QEL2.1の結合部位を光親和性標識で同定するために、光反応性基としてアジド基、検出基として125Iを組み込んだ光反応性S1QEL2.1類の合成を行った。