Re-evaluation and analysis of the role of retinoic acid signaling that may permissively control tissue regeneration

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K22417
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 44:Biology at cellular to organismal levels, and related fields
• Research Institution: Tokyo Institute of Technology
• Principal Investigator: Kawakami Atsushi 東京工業大学, 生命理工学院, 准教授 (00221896)
• Project Period (FY): 2019-06-28 – 2022-03-31
• Keywords: ゼブラフィッシュ / ヒレ / 再生 / レチノイン酸

Outline of Final Research Achievements

Organisms can maintain and regenerate tissues for a long period of time by the mechanism termed as tissue homeostasis, but this mechanism has not been clarified yet. We found that retinoic acid (RA) receptor agonists irreversibly block the regeneration of zebrafish fin, and in this study, we analyzed the mechanism of action of the agonists. We revealed that (1) agonists generate excessive RA signals, but paradoxically, strong and sustained feedback inhibition is induced via the downstream target Cyp26. (2) The induced Cyp26 degrades RA, resulting in acute RA clearance. (3) it was shown that the agonist induces the cessation of RA signal, which leads to the loss of regeneration after several days.

Free Research Field

再生発生生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

レチノイン酸RAは奇形誘発物質として知られ，母親が過剰摂取すると四肢の形成などに重篤な奇形を生じる。RAは四肢発生で重要なだけでなく，イモリや魚類などの四肢や鰭の再生にも関与することが示唆されてきた。しかし，この役割については統一的な見解がなかった。本研究によって，はじめて，RAが再生において必須の役割を持つことが示された。
RAや誘導体は，実際の治療薬としても用いられているが，RAなどを繰り返し投与すると，逆に血中濃度が低下する事が知られていた。本研究は，過剰RAシグナルがRAクリアランスを起こすメカニズムを明らかにした。これは，治療薬としてのRAの投与や新薬開発に一石を投じるものである。