Mechanism of regulation of drug transporter expression in lifestyle-related diseases by epitranscriptomics

2020 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K22502
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: Ieiri Ichiro 九州大学, 大学病院, 大学院担当教授 (60253473)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 廣田 豪 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (80423573)
• Project Period (FY): 2019-06-28 – 2021-03-31
• Keywords: 薬物トランスポーター / RNAメチル化

Outline of Final Research Achievements

The effect of glucose concentration on drug transporter gene expression via N6-methyladenosine (m6A) modification was evaluated using human hepatoma-derived cells (HepG2). Fat mass and obesity-associated (FTO) expression was significantly decreased under high glucose concentration conditions. The results of microRNA (miRNA) analysis suggested that the decreased expression of FTO was caused by miRNA-mediated repression of translation. Comprehensive methylation analysis revealed that m6A frequency on the drug transporter SLC22A increased under high glucose concentration conditions, resulting in increased expression of SLC22A. These results indicate that m6A plays an important role in the mechanism of variation of drug transporter expression in hyperglycemia.

Free Research Field

薬物動態学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究により、高血糖がRNAメチル化修飾機構を介して薬物トランスポーターの発現変動を引き起こしていることが示唆された。発現変動する薬物トランスポーターを特定したことから、糖尿病時の薬物治療への薬物動態学的な評価を行うことで適切な薬物治療への応用が期待できる。脱メチル化酵素であるFTOの発現低下が示されたことから、当該機構は薬物トランスポーターに留まらず幅広い遺伝子の発現制御に関与している可能性があり、応用が期待できる。FTOの発現低下がmiRNAにより引き起こされることも明らかとなったことから、本miRNAを新たな糖尿病のバイオマーカーとした研究を進めることで、病態解明への展開も期待できる。