2019 Fiscal Year Research-status Report
Analysis of circadian misalignment using Mouse Cohort Model
| Project/Area Number |
19K22516
|
|---|
| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
|---|
Principal Investigator |
八木田 和弘 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90324920)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2022-03-31
|
| Keywords | 概日リズム / 体内時計 / 概日リズム障害 / シフトワーク / マウスコホート |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
現代は夜も光が溢れる２４時間社会であり、このような光環境と体内時計の不適合は、全身の様々な生理機能に大きな影響を及ぼす。例えばシフトワーカーを対象とした疫学研究では、気分障害、循環器疾患、脳血管疾患、糖尿病、生理不順や不妊、乳がんや前立腺癌等の発症リスクとの関連が示されている。しかし、これらの疫学的エビデンスを裏付ける因果関係は未解明であり、その病態生理の理解やメカニズム解明はこれらの疾患の予防法開発にも必須である。本研究では、我々が独自に構築した「マウスコホート」モデル系を用い、長期間にわたる体内時計と光環境の不適合（概日リズム撹乱モデル）が生体に及ぼす影響と、その病態メカニズムの解明を目指す。
申請者は、概日リズム障害の実態を理解するためのリバーストランスレーショナル研究として、「マウスコホート」研究モデル系を確立した。約２年にわたりマウスを飼育する前向き観察研究の検討を進めてきた結果、同調適応不全をきたすシフト条件で有意な寿命の短縮が認められた。さらに肝臓および腎臓で遺伝子発現ネットワーク解析等を用いて病態探索した結果、同調不能条件で20ヶ月間飼育したマウスにおいて、免疫恒常性破綻の可能性が示唆された。実際に肝臓では炎症細胞浸潤や細胞脱落などの持続する軽度の炎症（慢性炎症）が亢進していることを見出し、さらに、脾臓およびリンパ節の免疫細胞の解析からPD-1+CD44highCD4 T細胞など老化関連T細胞の増加に加え、CD95+GL7+胚中心性B細胞の増加など、免疫老化に特徴的な変化の促進を明らかにした(Sci Rep, 2020)。
このような結果から、我々が構築した「マウスコホート研究」は、未知の病態解明に対する探索研究のアプローチとして有効であることが明確に示され、今後さらに概日リズム障害の実態解明に向けた方法論確立を進めていく。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究はこれまで代表者の八木田らが独自に構築してきた「マウスコホート研究」を基盤とした研究アプローチで概日リズム障害の実態解明に挑戦するものである。野生型マウスに明暗周期のシフトという環境撹乱を与え、他の条件を同一にした時の個体機能の変容を観察するという方法論であり、予断を挟まない探索研究としてその有用性を検討するという非常に大きなチャレンジである。これまで、パイロット研究を重ね、本研究の準備を進めてきた。本研究において、概日リズム撹乱の長期的な影響を検討した結果、同調不能な明暗シフト条件において寿命が有意に短くなることが明らかとなり、概日リズム障害が予想以上に生体恒常性に悪影響を及ぼすことが明らかとなった。同時に、我々が構築してきた「マウスコホート研究」が未知の病態解明に有用な研究方法論であることが強く示唆された。このように本研究は、概ね順調に進展していると言える。
|
| Strategy for Future Research Activity |
概日リズム障害の根本的な病態は、未だ不明な点が多く、発症メカニズムや病態の分子基盤などはほとんど分かっていない。マウスコホート研究は、このような有力な仮説がなく、予想も困難である未知の課題に対する探索研究として、有効な方法論になると考えている。明暗周期の頻繁なシフトといった環境要因による恒常性破綻の分子機構を理解する、新たな研究アプローチとして、その可能性を広げるべく引き続き多様な観点から解析を進めていく。
|
| Remarks |
招待講演
1.八木田和弘：「リアルワールドと向き合う体内時計・概日リズム研究の未来」, 糖尿病と肝疾患・合併症を考える会, 高松, Aug. 8, 2019 （特別講演）
2.八木田和弘：「環境周期と細胞機能をつなぐ概日時計の役割」, 京都大学ウイルス再生医科学研究所セミナー, 京都, July 5, 2019
|
-
-
[Journal Article] Chronic circadian misalignment accelerates immune senescence and abbreviates lifespan in mice2020
Author(s)
Inokawa Hitoshi, Umemura Yasuhiro, Shimba Akihiro, Kawakami Eiryo, Koike Nobuya, Tsuchiya Yoshiki, Ohashi Munehiro, Minami Yoichi, Cui Guangwei, Asahi Takuma, Ono Ryutaro, Sasawaki Yuh, Konishi Eiichi, Yoo Seung-Hee, Chen Zheng, Teramukai Satoshi, Ikuta Koichi, Yagita Kazuhiro
-
Journal Title
Scientific Reports
Volume: 10
Pages: 2569
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
-
-
[Journal Article] Enhanced metastatic growth after local tumor resection in the presence of synchronous metastasis in a mouse allograft model of neuroblastoma2019
Author(s)
Inoue Maho, Tsuchiya Yoshiki, Koike Nobuya, Umemura Yasuhiro, Inokawa Hitoshi, Togashi Yuichi, Maniwa Junnosuke, Higashi Mayumi, Fumino Shigehisa, Tajiri Tatsuo, Yagita Kazuhiro
-
Journal Title
Pediatric Surgery International
Volume: 35
Pages: 1403-1411
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
[Journal Article] REV-ERBα and REV-ERBβ function as key factors regulating Mammalian Circadian Output2019
Author(s)
Ikeda Ryosuke, Tsuchiya Yoshiki, Koike Nobuya, Umemura Yasuhiro, Inokawa Hitoshi, Ono Ryutaro, Inoue Maho, Sasawaki Yuh, Grieten Tess, Okubo Naoki, Ikoma Kazuya, Fujiwara Hiroyoshi, Kubo Toshikazu, Yagita Kazuhiro
-
Journal Title
Scientific Reports
Volume: 9
Pages: 10171
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Non-coding cis-element of Period2 is essential for maintaining organismal circadian behaviour and body temperature rhythmicity2019
Author(s)
Doi Masao, Shimatani Hiroyuki, Atobe Yuta, Murai Iori, Hayashi Hida, Takahashi Yukari, Fustin Jean-Michel, Yamaguchi Yoshiaki, Kiyonari Hiroshi, Koike Nobuya, Yagita Kazuhiro, Lee Choogon, Abe Manabu, Sakimura Kenji, Okamura Hitoshi
-
Journal Title
Nature Communications
Volume: 10
Pages: 2563
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
