Crosstalk between clonal hematopoiesis and solid tumors

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K22554
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 合山 進 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (80431849)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 坂本 毅治 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (70511418)
• Project Period (FY): 2019-06-28 – 2021-03-31
• Keywords: 固形腫瘍 / クローン性造血 / ASXL1

Outline of Annual Research Achievements

近年のゲノム解析により、特定の遺伝子変異を持つ異常な血液細胞がクローン性に増殖する「クローン性造血」が、健康な高齢者の血液中にしばしば認められることが明らかになった。さらに最近になって、固形腫瘍患者ではクローン性造血の存在頻度が非常に高く(25-30%)、また、クローン性造血を有する患者の予後は悪いことが判明した。この観察結果は、固形腫瘍の存在やそれに対する化学療法が異常な血液細胞のクローン性増殖を促進し、増殖した異常な血液細胞が今度は固形腫瘍の生存を促進するという、悪性サイクルの存在を示唆している。しかし、クローン性造血と固形腫瘍がどのような相互作用を介してお互いの進展を制御しているのか、その具体的なメカニズムは不明である。
申請者の研究室では最近、変異型ASXL1の条件的ノックインマウスとVav-Creマウスを掛け合わせ、造血細胞特異的に変異型ASXL1を発現するマウスを作製した。このマウスは (1)通常の飼育状態では血液データは正常だがストレスや加齢に伴い血液細胞分化の異常を示す、(2)そこに付加的異常を加えることにより造血器腫瘍を発症する、という点でヒトのクローン性造血の状態を極めて良く反映していた。そこで本研究では、この変異型ASXL1ノックインマウスと、メラノーマ、肺がん、大腸がん、乳がんの４つの固形腫瘍モデルを用いて、ASXL1変異が誘導するクローン性造血が固形腫瘍の進展に及ぼす影響を検証した。その結果、特定の腫瘍細胞の増殖が変異型ASXL1マウス内で促進されることが判明した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

４つの固形腫瘍(メラノーマ、肺がん、大腸がん、乳がん)モデルを確立し、ASXL1変異を有する血液細胞がそれぞれの発症、進展に及ぼす影響を検証した。その結果、特定の腫瘍細胞の進展が、変異型ASXL1ノックインマウスにおいて促進されることを見出した。これは本研究の鍵となる成果であり、研究は順調に進捗していると考える。

Strategy for Future Research Activity

今年度は、変異型ASXL1ノックインマウス内で特定の固形腫瘍の進展が促進されるメカニズムの解明を目指す。コントロールおよび変異型ASXL1ノックインマウスにおいて発症した固形腫瘍を切除し、病理解析およびFlow Cytometry解析を用いて、CD8+ もしくはCD4+T細胞、B細胞、マクロファージなど免疫担当細胞の浸潤を調べる。これにより、変異型ASXL1ノックインマウス内における腫瘍免疫がどのように変化しているかを明らかにする。また、血液細胞におけるASXL1変異が、腫瘍細胞に対する免疫応答を変化させる分子機序を、エピジェネティクス変化に焦点を当てて解析する。

Causes of Carryover

本年度は共同研究者坂本の異動もあり、クローン性造血が固形腫瘍の進展を促進するメカニズムの解析が十分に出来なかった。その分の研究費は、今年度施行予定のメカニズム解析に使用する。