2021 Fiscal Year Final Research Report

Approach to regulatory mechanism of copy number variation the gene amplified.

Research Project

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Project/Area Number	19K22566
Research Category	Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
Research Institution	Kagoshima University
Principal Investigator	Tatsuhiko Furukawa 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 客員研究員 (40219100)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	南謙太朗鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任研究員 (20735956) 大槻純男熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (60323036) 落合博広島大学, 統合生命科学研究科(理), 准教授 (60640753) 中岡博史公益財団法人佐々木研究所, 附属研究所, 部長(移行) (70611193)
Project Period (FY)	2019-06-28 – 2022-03-31
Keywords	遺伝子増幅 / BHLHE41 / 抗がん剤耐性 / ゲノム不安定性 / BAX / オートファジ―
Outline of Final Research Achievements	Gene amplification is an abnormality in which the copy numbers of genomic genes highly increase in cancer cells. We found that expression of BHLHE41 suppresses gene amplification of the causative molecule of three drug-resistant cell lines. We analyzed genome changes in the copy number reduction of RRM1 gene by BHLHE41 using state-of-the-art NGS for whole genome sequence and genomic 3D structural changes. From the study on surgical resected lung cancer samples, BHLHE41 protein was expressed only in non-invasive lung cancer cells and was associated with a better prognosis of lung adenocarcinoma patients. BHLHE41 suppressed expression of the apoptosis-inducing molecule BAX, induced autophagic cell death, and also inhibited MYC oncogene-induced expression of several genes.
Free Research Field	がん生物学
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	遺伝子増幅は発がんや薬剤耐性の原因であるが、その発生機構は不明である。BHLHE41の発現が遺伝子増幅の程度を減少させることから、BHLHE41の機能を知ることでゲノムの恒常性維持の機構への理解が深まり、増幅遺伝子を減少させる新たな癌治療の可能性が開かれる。肺がん細胞での検討からはBHLHE41の発現は肺がん細胞にオートファジー細胞死を誘導して抗腫瘍作用を持つと考えられる。現在がん遺伝子MYCを標的とするがん治療は確立していないが、BHLHE41はMYCが誘導する遺伝子を発現を抑制するので、BHLHE41の研究はMYCの抑制を介した治療の発展に端緒となることが期待される。