2019 Fiscal Year Research-status Report
体細胞変異に伴う抗腫瘍免疫応答に対する新たな免疫編集機構の解析
| Project/Area Number |
19K22574
|
|---|
| Research Institution | Chiba Cancer Center (Research Institute) |
|---|
Principal Investigator |
冨樫 庸介 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ 細胞治療開発研究部, 部長代理 (80758326)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2021-03-31
|
| Keywords | がん免疫編集 / ネオ抗原 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
非小細胞肺癌、大腸癌の臨床検体を用いて、体細胞変異数が異常に多いにも関わらず、免疫応答が起きていないような症例の存在を明らかにした。そういった症例について、体細胞変異からネオ抗原を予測し、予測上位のペプチドと患者リンパ球を用いてアッセイした。ELISPOTではそのような症例でも抗原特異的T細胞の存在が確認され、ネオ抗原は存在するにも関わらず、特異的T細胞が浸潤できていないような状況が想定された。遺伝子発現を解析するとそういった症例では抗原提示細胞に関わる遺伝子発現が低下しており、逆にがんの悪性化に関わるシグナルの遺伝子発現が上昇していた。
またマウスモデルで変異を誘導した腫瘍株はマウスに拒絶されたが（株1）、さらに変異を誘導すると再びマウスに生着することを確認した（株2）。免疫不全マウスでは親株と株1、株2で生着や増殖に差は見られず、この現象には何らかの免疫環境が関与していると考えられた。これらの株について変異解析を行ったところ、親株＜株1＜株2と体細胞変異数が多かった。一方で、発現解析からは臨床検体同様に腫瘍の悪性化に関わるシグナルが複数関与していることを明らかにした。これらシグナルの阻害剤を使用した際に再生着した株2の成長が抑制され、この効果は他の株や免疫不全マウスでは見られず、株2でこのシグナルが免疫系に作用し免疫応答が抑制されていることが示唆された。
以上より、体細胞変異・ネオ抗原に対する抗腫瘍免疫応答を腫瘍側の悪性化に関わるシグナルが抑制するような新たな免疫編集機構の存在が示唆された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在までに、体細胞変異・ネオ抗原に対する抗腫瘍免疫応答を腫瘍側の悪性化に関わるシグナルが抑制するような新たな免疫編集機構の存在をサポートするデータを臨床的にも実験的にも得ることができている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
臨床検体の検証として、抗PD-1/PD-L1抗体を使用した検体で、同定しているシグナルをシークエンスや免疫染色などで検証し、効果に関わるかを明らかにする。
実験的には再現性が取れているマウスの系で、腫瘍浸潤リンパ球を解析し、実際に免疫応答がどうなっているかを明らかにする。また、他の細胞株でもシークエンスや実際にマウスに接種するなどをして、同様の現象が起きるかを検証する。
|
| Causes of Carryover |
前年度は既に得ていたデータの検証が主であったため、使用額が抑えられた。
次年度は新しく別の系で再現性を見るために、追加でシークエンスなども行う予定である。
|
-
-
-
[Journal Article] Enhanced Tumor Response to Radiotherapy After PD-1 Blockade in Metastatic Gastric Cancer2020
Author(s)
Sasaki A, Nakamura Y, Togashi Y, Kuno H, Hojo H, Kageyama S, Nakamura N, Takashima K, Kadota T, Yoda Y, Mishima S, Sawada K, Kotani D, Kawazoe A, Kuboki Y, Taniguchi H, Kojima T, Doi T, Yoshino T, Yano T, Kobayashi T, Akimoto T, Nishikawa H, Shitara K.
-
Journal Title
Gastric Cancer
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] TENERGY: Multicenter Phase II Study of Atezolizumab Monotherapy Following Definitive Chemoradiotherapy With 5-FU Plus Cisplatin in Patients With Unresectable Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma2020
Author(s)
Bando H, Kotani D, Tsushima T, Hara H, Kadowaki S, Kato K, Chin K, Yamaguchi K, Kageyama SI, Hojo H, Nakamura M, Tachibana H, Wakabayashi M, Fukutani M, Togashi Y, Fuse N, Nishikawa H, Kojima T.
-
Journal Title
BMC Cancer
Volume: 20
Pages: 336
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
[Journal Article] Clinical and immune profiling for cancer of unknown primary site2019
Author(s)
Haratani Koji、Hayashi Hidetoshi、Takahama Takayuki、Nakamura Yasushi、Tomida Shuta、Yoshida Takeshi、Chiba Yasutaka、Sawada Takahiro、Sakai Kazuko、Fujita Yoshihiko、Togashi Yosuke、Tanizaki Junko、Kawakami Hisato、Ito Akihiko、Nishio Kazuto、Nakagawa Kazuhiko
-
Journal Title
Journal for ImmunoTherapy of Cancer
Volume: 7
Pages: 251
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] Multiple modalities of single cell analyses to evaluate the tumor microenvironment in clinical specimens2019
Author(s)
Yukie Kashima, Shota Fukuoka, Yosuke Togashi, Takahiro Kamada, Ayako Suzuki, Yoshiaki Nakamura, Kohei Shitara, Akihiro Ohashi, Taku Yoshida, Naofumi Taoka, Tatsuya Kawase, Teiji Wada, Kocihiro Inaki, Masataka Chihara, Yutaka Suzuki, Katsuya Tsuchihara, Susumu S Kobayashi, Hiroyoshi Nishikawa and Toshihiko Doi
Organizer
EORTC-AACR
Int'l Joint Research
-
-
[Presentation] Regorafenib plus nivolumab in patients with advanced gastric (GC) or colorectal cancer (CRC): an open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial (REGONIVO, EPOC1603)2019
Author(s)
Shota Fukuoka, Hiroki Hara, Naoki Takahashi, Takashi Kojima, Akihito Kawazoe, Masako Asayama, Takako Yoshii, Daisuke Kotani, Hitomi Tamura, Yuichi Mikamoto, Ayako Sugama, Masashi Wakabayashi, Shogo Nomura, Akihiro Sato, Yosuke Togashi, Hiroyoshi Nishikawa, Kohei Shitara
Organizer
第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
-
-
[Presentation] The PD-1 expression balance between effector and regulatory T cell predicts the clinical efficacy of PD-1 blockade therapies2019
Author(s)
Yosuke Togashi, Takahiro Kamada, Eri Sugiyama, Shota Fukuoka, Akihito Kawazoe, Hibiki Udagawa, Keisuke Kirita, Koichi Goto, Masahiro Tsuboi, Toshihiko Doi, Kohei Shitara, Hiroyoshi Nishikawa
Organizer
第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
-
[Presentation] Novel concept of EGFR-signal contribution to unique immunological status of the tumor microenvironment in EGFR-mutated NSCLC2019
Author(s)
Eri Sugiyama, Yosuke Togashi, Yoshiko Takeuchi, Sayoko Shinya, Yasuko Tada, Keisuke Kataoka, Kenta Tane, Genichiro Ishii, Koichi Goto, Yasushi Shintani, Meinoshin Okumura, Masahiro Tsuboi, Hiroyoshi Nishikawa
Organizer
第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
-
[Presentation] Combination of triplet soluble immune-checkpoint factors as a complementary biomarker for the efficacy of nivolumab (nivo) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts)2019
Author(s)
Hidetoshi Hayashi, Kenji Chamoto, Yosuke Togashi, Kazuya Fukuoka, Ryusuke Hatae, Megumi Goto, Yasutaka Chiba, Junko Tanizaki,1,6 Koji Haratani, Takayuki Takahama, Kaoru Tanaka, Masayuki Takeda, Kazuko Sakai, Keiko Higuchi, Hitoshi Uga, Kazuto Nishio, Kazuhiko Nakagawa, Tasuku Honjo
Organizer
第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
-
[Presentation] Efficacy of Radiotherapy to Primary Tumor After Nivolumab Treatment in Patients with Advanced Gastric Cancer2019
Author(s)
Akinori Sasaki, Yoshiaki Nakamura, Hirofumi Kuno, Yosuke Togashi, Hidehiro Hojo, Kenji Takashima, Tomohiro Kadota, Saori Mishima, Daisuke Kotani, Akihito Kawazoe, Yasutoshi Kuboki, Hiroya Taniguchi,Takayuki Yoshino, Tatsushi Kobayashi, Hiroyoshi Nishikawa, Naoki Nakamura, Tomonori Yano, Kohei Shitara
Organizer
第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
-
[Presentation] TENERGY: Multicenter Phase II Study of Atezolizumab Monotherapy Following Definitive Chemoradiotherapy with 5-FU plus Cisplatin in Patients with Unresectable Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma2019
Author(s)
Hideaki Bando, Daisuke Kotani, Takahiro Tsushima, Hiroki Hara, Shigenori Kadowaki, Ken Kato, Keisho Chin, Kensei Yamaguchi, Shun-ichiro Kageyama, Hidehiro Hojo, Shogo Nomura, Miki Fukutani, Yosuke Togashi, Nozomu Fuse, Hiroyoshi Nishikawa, and Takashi Kojima
Organizer
ASCO Annual Meeting
Int'l Joint Research
-
[Presentation] Regorafenib plus nivolumab in patients with advanced gastric (GC) or colorectal cancer (CRC): an open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial (REGONIVO, EPOC1603)2019
Author(s)
Shota Fukuoka, Hiroki Hara, Naoki Takahashi, Takashi Kojima, Akihito Kawazoe, Masako Asayama, Takako Yoshii, Daisuke Kotani, Hitomi Tamura, Yuichi Mikamoto, Ayako Sugama, Masashi Wakabayashi, Shogo Nomura, Akihiro Sato, Yosuke Togashi, Hiroyoshi Nishikawa, Kohei Shitara
Organizer
ASCO Annual Meeting
Int'l Joint Research
-
[Presentation] VOLTAGE: Investigator-initiated Clinical Trial of Nivolumab Monotherapy and Subsequent Radical Surgery Following Preoperative Chemoradiotherapy in Patients with Microsatellite Stable Locally Advanced Rectal Cancer2019
Author(s)
Takayuki Yoshino, Hideaki Bando, Yuichiro Tsukada, Koji Inamori, Satoshi Yuki, Yoshito Komatsu, Shigenori Homma, Mamoru Uemura, Takeshi Kato, Daisuke Kotani, Shota Fukuoka, Yosuke Togashi, Akihiro Sato, Hiroyoshi Nishikawa, Masaaki Ito
Organizer
ASCO Annual Meeting
Int'l Joint Research
-
[Presentation] An Open Label Phase I Study to Evaluate the Safety and Efficacy of OBP-301 With Pembrolizumab in Patients With Advanced Solid Tumors (EPOC1505)2019
Author(s)
Takashi Kojima, Toshiyoshi Fujiwara, Yasuhiro Shirakawa, Keisuke Hori, Hiromi Ono, Masako Nakamoto, Hiromi Hasegawa, Nami Hirano, Masashi Wakabayashi, Shogo Nomura, Yosuke Togashi, Hiroyoshi Nishikawa, Akihiro Sato, Atsushi Ohtsu, Toshihiko Doi
Organizer
AACR Annual Meeting
Int'l Joint Research
-
-
-
-
