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2019 Fiscal Year Research-status Report

Roles of exosomes in neuronal circuit reconstruction

Research Project

Project/Area Number 19K22578
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

華山 力成  金沢大学, ナノ生命科学研究所, 教授 (40403191)

Project Period (FY) 2019-06-28 – 2022-03-31
Keywordsエクソソーム / シナプス剪定 / ミクログリア / サイトカイン / ケモカイン
Outline of Annual Research Achievements

私達は神経細胞由来エクソソームによるミクログリアでのC3発現誘導が、あらかじめ神経細胞に脱分極刺激を与えることで、より強く誘導されることを見出しており、脱分極刺激依存的にC3の発現誘導を引き起こす機能分子がエクソソームにリクルートされると考えている。その機能分子が、(i)エクソソームの表面蛋白質である場合にはミクログリア上の受容体と結合することで、(ii) エクソソーム内部の蛋白質やmRNA・miRNAであった場合にはミクログリアのエンドソーム膜との融合を介してミクログリア内に放出されることで、ミクログリアにおけるC3の発現を誘導すると想定している。一方、NIH3T3細胞など他細胞由来のエクソソームには、ミクログリアにおけるC3の発現誘導能がほとんど認められない。よって、脱分極刺激(+) or (-)の神経細胞由来エクソソームとNIH3T3細胞由来エクソソームとの3者における蛋白質、mRNA・miRNAなどの組成の違いを、質量分析法やRNAシークエンス法で比較することで、脱分極刺激(+)の神経細胞由来エクソソームにのみ強く発現している候補分子を網羅的に同定した。次に、これらの候補分子を293T細胞に過剰発現させ、そのエクソソームをミクログリアに投与することで、C3の遺伝子発現を実際に誘導するかを検討したところ、あるエクソソーム膜上の分子が、C3のみならず、様々なサイトカインやケモカインの発現誘導を促進することを見出した。また、本分子の細胞外領域と抗体Fc領域との融合タンパク質を作製し、同様にミクログリアに投与したところ、同様の効果を認めた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

神経活動依存的に、神経細胞由来エクソソーム上に発現が誘導される新規分子を同定した。またこの分子が、ミクログリアにおいて種々のサイトカイン・ケモカインの発現を誘導することを見出した。

Strategy for Future Research Activity

現在CRISPR/Cas9を用いて、この分子のノックアウトマウスの作製を進めている。このマウスを用いて、神経変性疾患や脳血管障害などにおける脳神経のリモデリングにおける本分子の役割を検討していく。

Causes of Carryover

本年度は、新規分子の同定に時間がかかり、当初予定していた遺伝子改変マウスの作製が次年度に行うこととなった。全体計画においては遅延はない。

  • Research Products

    (8 results)

All 2020 2019

All Journal Article (4 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 4 results)

  • [Journal Article] Novel properties of myoferlin in glucose metabolism via pathways involving modulation of adipose functions2020

    • Author(s)
      Nozato Yoichi、Takami Yoichi、Yamamoto Koichi、Nagasawa Motonori、Nozato Satoko、Imaizumi Yuki、Takeshita Hikari、Wang Cheng、Ito Yuki、Takeda Shuko、Takeya Yasushi、Sugimoto Ken、Nakagami Hironori、Hanayama Rikinari、Rakugi Hiromi
    • Journal Title

      The FASEB Journal

      Volume: 34 Pages: 2792~2811

    • DOI

      10.1096/fj.201901539RR

  • [Journal Article] Aire-expressing ILC3-like cells in the lymph node display potent APC features2019

    • Author(s)
      Yamano Tomoyoshi、Dobes Jan、Voboril Matous、Steinert Madlen、Brabec Tomas、Zietara Natalia、Dobesova Martina、Ohnmacht Caspar、Laan Martti、Peterson Part、Benes Vladimir、Sedlacek Radislav、Hanayama Rikinari、Kolar Michal、Klein Ludger、Filipp Dominik
    • Journal Title

      Journal of Experimental Medicine

      Volume: 216 Pages: 1027~1037

    • DOI

      10.1084/jem.20181430

  • [Journal Article] Development of a Method That Delivers Drugs to Enveloped Viruses2019

    • Author(s)
      Bahrini Insaf、Hanayama Rikinari
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 42 Pages: 977~981

    • DOI

      10.1248/bpb.b18-01000

  • [Journal Article] Serum milk fat globule-EGF factor 8 (MFG-E8) as a diagnostic and prognostic biomarker in patients with hepatocellular carcinoma2019

    • Author(s)
      Shimagaki Tomonari、Yoshio Sachiyo、Kawai Hironari、Sakamoto Yuzuru、Doi Hiroyoshi、Matsuda Michitaka、Mori Taizo、Osawa Yosuke、Fukai Moto、Yoshida Takeshi、Ma Yunfei、Akita Tomoyuki、Tanaka Junko、Taketomi Akinobu、Hanayama Rikinari、Yoshizumi Tomoharu、Mori Masaki、Kanto Tatsuya
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 9 Pages: 15788

    • DOI

      10.1038/s41598-019-52356-6

  • [Presentation] Development of analysis methods of exosomes, endogenous nano-particles2019

    • Author(s)
      華山力成
    • Organizer
      Laboratory for Intellectual Innovation Forum
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] エクソソームによる疾患の発症機序2019

    • Author(s)
      華山力成
    • Organizer
      Pfizer Endocrinology Forum 2019
    • Invited
  • [Presentation] エクソソームを介したシヌクレイノパチーの発症機序2019

    • Author(s)
      華山力成
    • Organizer
      第37回 日本神経治療学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 神経系エクソソームによる疾患の発症機序2019

    • Author(s)
      華山力成
    • Organizer
      日経バイオテクセミナー
    • Invited

URL: 

Published: 2021-01-27  

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