シヌクレイノパチーにおける病態伝播マスター遺伝子の網羅的探索

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K22592
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 杉江 淳 新潟大学, 研究推進機構, 研究准教授 (50777000)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鈴木 マリ 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 主任研究員 (20455405) ; 永井 義隆 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (60335354)
• Project Period (FY): 2019-06-28 – 2021-03-31
• Keywords: 伝播 / αシヌクレイン / ショウジョウバエ

Outline of Annual Research Achievements

神経変性疾患の病態が進行する原因の1つとして、凝集性の異常タンパク質により脳内で病態が伝播する仮説が提唱されている。しかし、既知の神経細胞間情報伝達機構である化学シナプスや電気シナプスだけでは異常タンパク質によって病態が細胞間を移動するメカニズムを説明する事が出来ない。そこで私たちは、シンプルな神経回路を持つショウジョウバエ脳を用いて異常タンパク質の伝播の分子メカニズムの解明に取り組んだ。これまでに、原因因子αシヌクレインの凝集および細胞外放出には、オートファジーの不活性化が重要であることを見出した。従来は、マウスモデルを用いて、αシヌクレインのフィブリルをインジェクションすることによって伝播の研究が数多く推進されてきた。一方で、非侵襲的に伝播を研究できるin vivoモデルはこれまでにほとんどなかった。今回私たちは、ヒトαシヌクレインを脳で発現させたハエを用い、脳の特異的な細胞でオートファジーを抑制することにより非侵襲的にフィブリル状のαシヌクレインが形成され、細胞外へ放出されるというin vivoの伝播モデルを樹立した。今後はこの伝播モデルを用い、細胞内で形成されたフィブリルが伝播するために必須な分子基盤を解明する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ショウジョウバエ脳を用いて異常タンパク質の伝播に必要なマスター遺伝子を特定するのが目的であり、これまでにオートファジーがαシヌクレインの凝集および細胞外放出の鍵となることを発見したため。

Strategy for Future Research Activity

今後は樹立した伝播モデルを用い、オートファジーシステムを足がかりに、細胞内で形成されたフィブリルが伝播するために必須な分子基盤を解明する。そのために、ショウジョウバエのハイスループットな遺伝子スクリーニングができるメリットを最大限に生かし、他モデルでは困難なゲノムワイドなスクリーニングを行う。

Causes of Carryover

実施計画の伝播に関与している分子メカニズムの解明について進展があり、既にオートファジーが関与しているという成果を得ている。この成果を踏まえて次年度に予定している伝播の影響を定量的に明らかにする実験を前倒して、早期に精度の高い画像解析を実施できれば、より緻密な病態の伝播および神経変性の定量解析が可能となり、本研究目的である伝播モデルの樹立がさらに加速すると期待された。よって本研究をより進展させることができるため、画像解析の実施に必要なソフトウェアIMARISの費用について前倒し使用申請を行った。