2021 Fiscal Year Annual Research Report
シヌクレイノパチーにおける病態伝播マスター遺伝子の網羅的探索
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19K22592
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
杉江 淳 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (50777000)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 マリ 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 主任研究員 (20455405)
永井 義隆 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (60335354)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2022-03-31
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| Keywords | 伝播 / ショウジョウバエ / シヌクレイノパチー / 凝集 / αシヌクレイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
パーキンソン病やレビー小体型認知症など進行性の神経変性疾患は年齢依存的に罹患率が増加する。超高齢社会を迎える我が国において、これら疾患の克服は喫緊の課題である。病態が進行する可能性の1つとして、疾患原因タンパク質αシヌクレインの異常構造転換・凝集により伝播性を獲得し、神経細胞間の繋ぎ目の役割を果たすシナプスを介して脳内で拡がるという仮説が提唱されている。ところが、既知の神経細胞間情報・物質伝達機構である化学シナプスおよび電気シナプスでは、病態がシナプス間を移動することが説明できず、未知のシナプス間輸送機構が存在することが示唆されている。しかしながら、現時点では非侵襲的にin vivoで伝播の病態を模すことができるモデルが存在しない。本研究は、これまでに発見するのが困難であった伝播のマスター遺伝子を同定することを目的とする。そこで私たちは、シンプルな神経回路を持つショウジョウバエ脳を用いて異常タンパク質の伝播の分子メカニズムの解明に取り組んだ。これまでに、細胞間伝播に関わる分子として、オートファジーのイニシエーションに必要なAtg1を同定した。次に、シナプス間のαシヌクレインの移動を観察するため、シナプス前神経細胞でmCherryを融合したαシヌクレインを発現させ、シナプス後神経細胞でのみGFPを融合したαシヌクレインを発現させることができる遺伝子組換え体を作製した。これを用いて、Atg1の機能喪失したシナプス前神経細胞に、シナプス後神経細胞由来のαシヌクレインが取り込まれていることを明らかにした。今後Atg1を起点に、このレトログレードなαシヌクレインの輸送分子基盤を解明する。
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