2021 Fiscal Year Research-status Report
トリプレットリピート病のリピート短縮による根源的治療法の開発
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19K22597
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
中森 雅之 大阪大学, 医学系研究科, 特任准教授(常勤) (60630233)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2023-03-31
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| Keywords | ハンチントン病 / トリプレットリピート / 脊髄小脳失調症 / 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症 / 核酸標的低分子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
遺伝子上の３塩基繰り返し配列の異常伸長が原因のトリプレットリピート病には、CAGリピートによるハンチントン病（HD）や脊髄小脳失調症、CTGリピートによる筋強直性ジストロフィーなどがあり、いずれもが根本的治療法のない進行性の難病である。これらの疾患では、異常伸長リピートから生じるmRNAや蛋白が障害を引き起こしており、負荷の原因となるリピート長が長いほど、重症となる傾向がある。またもう一つの特徴として、これら疾患の多くではリピート長が一定ではなく、年齢とともに伸長して症状の進行に寄与する。本研究では、こうした異常伸長リピートを短縮誘導して正常化するというこれまで試みられたことのない革新的アプローチで、トリプレットリピート病の根本的治療法開発を目指している。
前年度までに、トリプレットリピート病のひとつである、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）疾患モデルマウスにおいて、CAG slip-out特異的核酸標的低分子ナフチリジンアザキノロン（NA）を脳室内へ持続的に16週間投与することで、脳線条体組織でCAGリピート短縮効果、異常ポリグルタミン蛋白凝集抑制効果、運動機能改善効果、生存期間延長を確認している。今年度は、リピート短縮効果がみられた脳線条体組織において、網羅的な遺伝子発現解析をおこない、リピート長依存的に発現変動が報告されている遺伝子群において、NA投与によりAVPなどの遺伝子発現異常が改善することを実証した。また、NAによる遺伝子変異原性を調べるため、Whole genome sequencing（WGS）解析を行った。WGSの結果、遺伝子上のindelやrearrangementの有意な変化はなく、安全性が確認された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
新型コロナウイルス感染症の蔓延に伴う出勤制限などで研究にやや遅れはみられるが、生体内でCAGリピート短縮作用をもつ核酸標的低分子について、異常伸長リピートによる遺伝子発現異常の改善効果があることも実証され、治療薬シーズの臨床応用への展望が拓けた。また、全ゲノムシークエンスで有意な変異原性はみられず、その安全性も確認された。
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| Strategy for Future Research Activity |
ハンチントン病モデル、DRPLAモデルだけでなく、ほかのリピート病モデルマウスでの核酸標的低分子のリピート短縮効果、症状改善効果を検討する。リピート病モデル細胞を用いたリピート長変動因子のノックダウンによる影響の解析を進める。
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| Causes of Carryover |
令和3年度はすでに保有する研究機器、試薬・消耗品、実験動物を用いたため、未使用分は来年度に化合物合成費用・分子生物学的解析・次世代シークエンサー解析などの研究経費として充当する。
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