2019 Fiscal Year Research-status Report
A study to elucidate the mechanism of intracerebral heorrhage induced by collagen-binding Streptococcus mutans and to develop a novel preventive therapy
| Project/Area Number |
19K22610
|
|---|
| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
|---|
Principal Investigator |
猪原 匡史 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (00372590)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
仲野 和彦 大阪大学, 歯学研究科, 教授 (00379083)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2021-03-31
|
| Keywords | 脳出血 / 齲蝕原性細菌 / コラーゲン接着因子 / Cnm / 分子標的 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
脳出血の病態理解は, 近年劇的に変容した.脳出血の発症には未知の因子が関与しており，その診断・治療法の開発にもパラダイムシフトが必要と考えられている．申請者らは，コラーゲン結合蛋白Cnmを産生する齲蝕原性細菌が脳出血および脳微小出血に強く相関することを見出したことから，更なる研究開発を進めることで，脳出血の分子標的予防法を開発できる可能性が高く，まずはその病態モデルを確立し，脳出血発症の機序を明らかにすることを目指している．
Stroke prone-spontaneous hypertensive rat（SHR-SP）に塩分を負荷し，Cnm陽性齲蝕原性細菌を経静脈的に投与することで，cnm遺伝子をノックアウトした株を投与した群と比較し，若年で脳内出血を発症し，脳微小出血が多数認められることを見出した．既に，免疫染色や電子顕微鏡による観察を終え，Cnm陽性齲蝕原性細菌が血液脳関門の破綻に果たす役割について明らかにしつつある．
また，臨床研究では，Cnm陽性齲蝕原性細菌保有者では，経時的に頭部MRIを観察すると，有意に微小出血が非保有者に比べて増加することを見出した．穿通枝血管によって支配される基底核領域における傾向がより強く，高血圧性の細動脈変化と相加的な役割が示唆され，同時にCnmと脳内微小出血の因果関係が示唆されている．Cnmを標的とした分子標的療法の有用性が示唆される結果が得られている．
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
基礎研究が順調に進んでいる（未発表データ含む）．さらに，臨床データも得られ，近日中に国際誌に出版予定である．
|
| Strategy for Future Research Activity |
1．ラットモデルによる非臨床POCの取得：抗Cnm抗体のエピトープを1．Cnm陽性齲蝕原性細菌投与ラット脳出血モデル，2．Cnm陽性齲蝕原性細菌投与ラット感染性心内膜炎モデルにワクチンとして投与し，その表現型の軽減効果を検討することで，Cnmワクチン療法の非臨床POC取得を目指す。
2．Cnm以外の標的蛋白の探索：齲蝕原性細菌の培養上清から膜小胞画分を超遠心法により分離し，高磁場型フーリエ変換質量分析計でプロテオーム解析を行い，Cnm陽性と陰性菌間の比較検討を行うことで，Cnm蛋白以外の標的分子を探索する研究行う．有力候補分子をSHR-SPに投与することで，脳出血への関与を確かめる．
|
| Causes of Carryover |
COVID-19感染拡大の影響で,予定していた研究消耗品の納品に遅延が生じた.
|
