組織免疫細胞の機能不全による新規心疾患発症機序の解明と治療法の開発

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K22615
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 藤生 克仁 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (30422306)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小島 敏弥 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30625588) ; 荷見 映理子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70599547) ; 中山 幸輝 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70721885)
• Project Period (FY): 2019-06-28 – 2021-03-31
• Keywords: マクロファージ / 心不全 / 不整脈

Outline of Annual Research Achievements

心不全、心臓突然死の疾患研究は心筋細胞を中心に行われてきたが、我々は心臓マクロファージが心臓に対して保護的に働いていることを明らかにした。本研究では、さらに心臓マクロファージを含みミエロイド系細胞が心臓病発症にどのようにかかわっているかを、1細胞遺伝子発現解析、1細胞エピゲノム解析等を用いて解析し、新しい治療標的を同定する。具体的には、心臓を保護する新規細胞の同定、その細胞が分泌するタンパクの同定、さらに疾患研究として、その新保護的細胞がどのように機能低下に陥るかについて検討している。
これまでに、心臓マクロファージの活性化および分化に重要な因子の同定及び、その下流遺伝子を複数同定した。マクロファージの活性化によって、これらの下流遺伝子であり、心筋細胞に対するエフェクターである分子がどのように発現調節されるかを詳細に解析した。また、これらの下流遺伝子は、心不全や不整脈をそれぞれ防いでいる働きがあることを同定した。
さらに、ヒト心不全のサンプルの遺伝子発現解析を行うと、前述のシステムがマウスで観察された結果に矛盾しない変化をしていることを確認した。以上から、我々の発見した心臓マクロファージを起点とする心不全、不整脈発生機序がヒトでも働いている可能性があり、今後治療標的となる可能性が予想される。
また、機械学習を用いて、新しい細胞形態や細胞の反応性の変化に基づく細胞解析装置の開発も進め、新しい診断、治療装置の開発も並行して目指す。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

現在２つの論文として一つは、投稿中、一つは投稿準備中であり、今年度中の論文発表を目指す。当初予想していた仮説がそのまま結果となって得られており、順調に遂行出来ている。

Strategy for Future Research Activity

本年度は、これまでに得られた結果を論文として投稿し、要求された内容に対して、リバイズ実験を行い、論文の受理をねらう。さらに、すでに検討を始めているヒト心不全サンプルを用いた解析から、ヒトでの診断や治療標的になり得るかについて、マウス、ヒトのサンプル等を用いて検討を行う。
さらに、新しい診断法として開発中の細胞形態評価装置についても、開発を勧め、心臓マクロファージに着目した全く新しい診断法、治療法の可能性についても並行して検討を行い、その結果は、まず知財を確保した上で、論文投稿を目指す。

Causes of Carryover

今年度マウスの実験において、再現実験を行うことを予定していたが、マウスの繁殖が予定よりも遅くなり、次年度に行う予定とした。研究計画全体に遅れはないが、Ｒ１年度末に行う予定の実験が、Ｒ２年度初旬に変更になったため。