心筋障害における細胞質ミトコンドリアDNAの制御機構の解明と治療応用

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K22622
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 筒井 裕之 九州大学, 医学研究院, 教授 (70264017)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松島 将士 九州大学, 大学病院, 助教 (80552869) ; 井手 友美 九州大学, 医学研究院, 准教授 (90380625)
• Project Period (FY): 2019-06-28 – 2021-03-31
• Keywords: 心不全 / 炎症 / ZBP1 / ミトコンドリアDNA

Outline of Annual Research Achievements

野生型マウスに左冠動脈結紮による梗塞後心不全モデルを作成し、左室駆出率（LVEF）の低下および左室重量の増加をきたすことを確認した。同モデルを用いて非梗塞心筋においてZBP1の蛋白発現の増加が認められた。培養心筋細胞にミトコンドリアDNAを投与すると、ZBP1の蛋白レベルとともにIL-1beta、IL-6のmRNA発現が増加した。次に、ZBP1の炎症性サイトカイン発現における役割を解明するために、培養心筋細胞にZBP1をノックダウンし、ミトコンドリアDNAを投与するとIL-1beta、IL-6のmRNA発現は抑制された。さらに、ZBP1ノックアウトマウスに梗塞後心不全モデルを作成したところ、左室収縮能が低下し、左室拡張末期径は増大した。これらの変化には組織学的に心筋細胞の肥大、間質線維化、アポトーシスの増加を伴っていた。また、ZBP1ノックアウトマウスではNF-ｋBのリン酸化が増加し、IIL-1beta、IL-6のmRNA発現が上昇した。、ZBP1の調整経路を明らかにするために、心筋培養細胞にオートファジー阻害薬もしくはToll-like receptor 9 (TLR9)阻害薬を投与したところ、ZBP1のタンパクレベルは低下した。ZBP-1はTLR9により発現が制御されており、また、ZBP1はNF-ｋB経路を介して炎症を負に制御することで、抗炎症および心筋保護的に機能することが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Cardiac-specific loss of mitoNEET expression is linked with age-related heart failure (2021)
  • Author(s): Furihata T, Takada S, Kakutani N, Maekawa S, Tsuda M, Matsumoto J, Mizushima W, Fukushima A, Yokota T, Enzan N, Matsushima S, Handa H, Fumoto Y, Nio-Kobayashi J, Iwanaga T, Tanaka S, Tsutsui H, Sabe H, Kinugawa S.
  • Journal Title: Commun Biol. Volume: 4 Pages: 138
  • DOI: 10.1038/s42003-021-01675-4.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mitochondria-dependent ferroptosis plays a pivotal role in doxorubicin cardiotoxicity (2020)
  • Author(s): Tadokoro T, Ikeda M, Ide T, Deguchi H, Ikeda S, Okabe K, Ishikita A, Matsushima S, Koumura T, Yamada KI, Imai H, Tsutsui H.
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 5 Pages: e132747
  • DOI: 10.1172/jci.insight.132747.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] DPP (Dipeptidyl Peptidase)-4 Inhibitor Attenuates Ang II (Angiotensin II)-Induced Cardiac Hypertrophy via GLP (Glucagon-Like Peptide)-1-Dependent Suppression of Nox (Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate Oxidase) 4-HDAC (Histone Deacetylase) 4 Pathway (2020)
  • Author(s): Okabe K, Matsushima S, Ikeda S, Ikeda M, Ishikita A, Tadokoro T, Enzan N, Yamamoto T, Sada M, Deguchi H, Shinohara K, Ide T, Tsutsui H.
  • Journal Title: Hypertension Volume: 75 Pages: 991-1001
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.14400.
  • Peer Reviewed