2020 Fiscal Year Annual Research Report
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19K22637
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
小川 渉 神戸大学, 医学研究科, 教授 (40294219)
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2019-06-28 – 2021-03-31
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| Keywords | 骨格筋 / 廃用性筋萎縮 / 不動化 / KLF15 / C/EBP / Piezo1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋量減少は様々な疾患の病態基盤となり、逆に筋量増加は代謝改善などを通じて、疾患予防や病態改善に繋がる。本研究計画では申請者らが筋萎縮制御に関わることを見出した転写調節因子KLF15の機能解析を通じて筋量制御機構に関する新規な知見を明らかとし、サルコペニアの発症予防薬/治療薬の開発に資する科学的知見を得ることを目的とする。
昨年度までにKLF15の上流の制御因子としてC/EBPβとC/EBPδを同定していたが、今年度はC/EBPβとC/EBPδのさらに上流の制御因子について検討した。C2C12培養筋細胞にCaMKKの阻害剤を加えるとKLF15とC/EBPβとC/EBPδの発現が増強したことからCa2+シグナルの低下が不動化による遺伝子発現変化に関与する可能性が示唆された。また細胞内のCa2+をキレートするBAPTA-AMにはKLF15やC/EBPβ、C/EBPδの発現増強効果はなかったが、細胞外Ca2+をキレート剤であるEGTAがはこれらの遺伝子発現を増強したことから、細胞外から細胞内へのCa2+流入の阻害、すなわち細胞膜のCa2+チャネルが関与すると考えられた。
この現象に関与するCa2+チャネルを特定するため各種の薬理的阻害剤を用いた検討を行った。VDCC阻害剤であるニフェジピンやTRPV2阻害剤であるトラニラストはKLF15の発現に影響を及ぼさなかったが、Piezo1の阻害剤であるGsMTX4はKLF15及び萎縮関連遺伝子の発現を増加させた。さらにPiezo1の活性化薬であるYoda1はC2C12培養筋細胞においてKL15及び萎縮関連遺伝子の発現を抑制させた。
以上よりPiezo1は不動化性筋萎縮におけるKLF15の上流の制御因子であると考えられ、本分子経路は筋萎縮の抑制剤の標的となり得る可能性が示唆された。
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Research Products
(4 results)
