A novel therapeutic strategy for ischemic stroke based on reshaping neuronal circuits in an activity-dependent manner

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K22687
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 56:Surgery related to the biological and sensory functions and related fields
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Tsuboi Akio 大阪大学, 大学院生命機能研究科, 招へい教授 (20163868)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 弘雄 香川大学, 医学部, 講師 (20390685) ; 森 英一朗 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (70803659)
• Project Period (FY): 2019-06-28 – 2023-03-31
• Keywords: 神経科学 / 神経可塑性 / 脳神経疾患 / 脳梗塞モデルマウス / 神経活動依存性 / 神経保護 / 転写因子 / 低分子量Gタンパク質

Outline of Final Research Achievements

Cerebrovascular diseases are the fourth most frequent cause of death in Japan. It is extremely important to study neuronal changes in the brain during the early stages of cerebral stroke, which accounts for a large proportion of these diseases, in order to develop effective therapies. We demonstrated that the transcription factor Npas4 (Cell Rep, 8, 2014), which promotes neuronal development in a stimulation-dependent manner in the healthy brain, also functions in the cerebral cortex after cerebral ischemia to prevent the expansion of infarct foci and to improve prognostic motor function (PNAS, 118, 2021). This study elucidates the mechanism by which Npas4 promotes neuroprotection from cell death via the small G-protein Gem, which is expected to result in a target for innovative therapeutics.

Free Research Field

神経科学、分子生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

転写因子Npas4は健常脳と病態脳の双方において、神経回路の再編を促進し、その破綻を抑制するのに重要な働きをする事が示唆されていた。本研究により、病態脳におけるNpas4が低分子量G蛋白質のGemを介して果たす役割が明らかになり、健常脳と病態脳における神経回路の再編機構の相違点に関して、Npas4の観点から考察する事が可能になった。
現在の脳梗塞治療法はt-PAを用いた血栓溶解療法など、「血流を速やかに回復して既存の神経回路を守る」という点に重点を置いたもので、出血傾向を有する患者には適用できない。Npas4下流のGemを標的とした新規治療薬は、出血傾向のある患者にも適用できると期待される。