2020 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the whole picture of JR blood type by molecular genetic epidemiological analysis and its application for personalized prevention of gout
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19K22786
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| Research Institution | National Defense Medical College |
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Principal Investigator |
松尾 洋孝 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 分子生体制御学, 准教授 (00528292)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高田 龍平 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90376468)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2021-03-31
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| Keywords | ゲノム個別化予防・医療 / 血液型 / トランスポーター / 遺伝子変異 / 薬物動態 / トランスレーショナルリサーチ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らが研究対象としてきた痛風患者集団のみならず、日本赤十字社の研究員とも共同研究を行うことで、世界最大規模となる2,500例のJr(a-)型の対象者を収集できている。この対象者において、約80％がABCG2遺伝子のQ126Xホモ変異であることが見出された。残りの約20％について次世代シーケンサーを使用したABCG2遺伝子の全エクソン配列の解析を行い、10個の変異を見出した。ABCG2タンパク質の抗原性への影響を確認するために、これらの変異が引き起こす現象についての解析を行った。Jr(a-)型の原因となるABCG2遺伝子の変異は、その輸送機能の消失だけでなく、細胞膜における発現も消失していることが想定されるため、検出されたABCG2の変異体を培養細胞に強制発現させて、その細胞内の局在（細胞膜への発現の有無）について評価を行ったところ、３つの変異体を除き膜発現の消失を確認した。同時に、多数例の症例対照研究を実施して、Jr(a-)型に想定される痛風・高尿酸血症のリスクについて解析を進めており、この結果を合わせて現在投稿準備中である。また、ABCG2は重要な薬物トランスポーターであることから、Jr(a-)型の薬物動態は健常者と大きく異なっていることが想定される。実際に、ABCG2遺伝子変異は尿酸値の上昇のみならず、血液透析患者の全死因を上昇させるリスクであることも我々は見出しており(Nakashima A, et al. Hum Cell 2020)、この想定を示唆する所見の一つと考えられる。そのため、Jr(a-)型の変異による影響を上記の変異体導入細胞株などを用いて解析して、Pharmacogeneticsの観点からの効果的な薬物使用のための知見を得る。これらにより、日本人に多いと予想されるJr(a-)型を持つ集団に対するゲノム個別化予防・医療に役立つ新しい研究を展開する。
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[Presentation] 病型特異的な痛風関連遺伝子と適応進化の評価：臨床診断された痛風症例のゲノムワイド関連解析から2021
Author(s)
中山昌喜, 中杤昌弘, 河村優輔, 山本健, 中岡博史, 清水聖子, 小山晃英, 栗木清典, 大山博司, 島ノ江千里, 釜野桜子, 前原一輝, 桐原真奈, 嶽崎俊郎, 松尾恵太郎, 鈴木貞夫, 若井建志, 岡田随象, 四ノ宮成祥, 松尾洋孝
Organizer
第31回日本疫学会学術総会
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[Presentation] Subtype Genome-Wide Meta-Analyses of Clinically-Defined Gout Revealed Multiple Subtype-Specific Gout Loci and Enrichment of Selection Pressure on ABCG2 and ALDH22020
Author(s)
Kawamura Y, Nakayama A, Nakatochi M, Yamamoto K, Nakaoka H, Shimizu S, Maehara K, Kirihara M, Koyama T, Hishida A, Shimizu T, Ooyama H, Nagase M, Shirai Y, Toyoda Y, Takada T, Kamatani Y, Ichida K, Wakai K, Inoue I, Okada Y, Shinomiya N, Matsuo H.
Organizer
22nd Asia Pacific League of Associations for Rheumatology (APLAR 2020)
Int'l Joint Research
