2020 Fiscal Year Annual Research Report

リポ蛋白質の質的変化に着目した食成分の新たな生理活性の探索

Research Project

Project/Area Number	19K22797
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	山梨義英東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20582018)
Project Period (FY)	2019-06-28 – 2021-03-31
Keywords	VLDL / LDL / S1P / スフィンゴミエリン / NPC1L1
Outline of Annual Research Achievements	動脈硬化症の発症リスクとの関連性からLDLやHDLなどのリポ蛋白質の「量（血液中濃度）」については古くから注目されてきた。しかし近年、リポ蛋白質の「量」に加えて「質（生理活性の強さ）」の重要性も明らかとなってきている。ところが、リポ蛋白質の「質」を制御する因子についてはほとんど明らかでない。研究代表者らのこれまでの研究から、リポ蛋白質がコレステロールや中性脂肪のみならず、様々な外因性化合物（食事成分や薬物（以下、食成分とする））を包含し、それらの運搬体として機能することが明らかとなってきた。しかし、これらリポ蛋白質の副成分が、リポ蛋白質の「質」に与える影響については未解明である。そこで本研究は食成分のリポ蛋白質への分布に着目し、リポ蛋白質に分布する食成分がリポ蛋白質の「質」に及ぼす影響について、動脈硬化症の発症・進行に及ぼす影響も含めて明らかにすべく企画された。令和２年度は、高脂肪食負荷マウスを用いたin vivo解析により、脂質異常症の進行に伴い、VLDL/LDLに分布するスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）の濃度が上昇することが明らかとなった。また、この上昇は消化管に発現するコレステロール吸収トランスポーターNPC1L1依存的であることが、NPC1L1遺伝子欠損マウスを用いた解析やNPC1L1阻害剤エゼチミブを投与したマウスを用いた解析により明らかとなった。また、高脂肪食依存的かつNPC1L1依存的にVLDL/LDL-S1Pが増えるメカニズムとして、S1Pの前駆体であり、高脂肪食に豊富に含まれているスフィンゴミエリン（SM）の消化管吸収にNPC1L1が関わる可能性を考えて検討を行った。その結果、NPC1L1はSMを生理的基質とし、その消化管吸収をエゼチミブ感受的に制御することが明らかとなった。