2020 Fiscal Year Research-status Report
Quantum chemical challenge to elucidate the functional mechanism of base sequence specificity deciding removal of the DNA damage
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19K22903
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
鈴木 愛 東北大学, 未来科学技術共同研究センター, 准教授 (40463781)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安井 学 国立医薬品食品衛生研究所, 変異遺伝部, 室長 (50435707)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2022-03-31
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| Keywords | ＤＮＡ / 水 / 損傷 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ＤＮＡの健康状態を監視し損傷を除去するヒト修復除去酵素８-oxoguanine glycosylase (ｈＯＧＧ１)は、ＤＮＡ中のグアニンが酸化損傷を受けた分子である７,８-dihydro-８-oxoguanine(８-オキソグアニン)が孤立または離散して塩基配列中に存在している時は高効率で除去するが、８-オキソグアニンが密集して存在している場合は除去しない。ｈＯＧＧ１とＤＮＡの間には、何らかの選別基準に則した分子認識機構が存在し、損傷除去反応が起こる塩基配列と、損傷が残存したままとなる塩基配列パターンがあると考えられる。ｈＯＧＧ１の触媒作用により、ＤＮＡ中の８-オキソグアニンとリボース間のＮ-グリコシド結合が反転し、ＤＮＡ中に孤立して存在する配列中の８-オキソグアニンは除去されるが、損傷がクラスター化して存在した場合に、どのような因子によってｈＯＧＧ１の反応性が変容するのか、そのメカニズムが理解されていない。しかしＤＮＡ配列に固有の因子に影響されるｈＯＧＧ１とＤＮＡとの初期分子認識過程は実験では解明し難しい。そこで、単独８-オキソグアニン損傷をもつＤＮＡ、連続した８-オキソグアニン損傷をもつＤＮＡが無傷のＤＮＡと如何に異なるかを広範囲な量子ダイナミクスを用いて、周辺水分子も含めた大規模な解析を行った。ＤＮＡ周辺の水分子のＤＮＡ損傷の表面塩基に対する動径分布解析からは、損傷部位と無傷のＤＮＡでは水の配向が異なる事がわかり、適宜学会にて報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ＤＮＡ周辺の水分子は、ＤＮＡ自体の構造維持や、接近する特定の酵素との仲介となる。体温での高速化量子ダイナミクスにより、単独損傷を有するＤＮＡ、同一鎖上に２連続損傷を持つＤＮＡとそれらの周辺水分子の動的挙動および電子構造を解析し、無傷ＤＮＡと比較した。このＤＮＡ周辺の水分子の配向は、無傷のＤＮＡ配列の周辺にある時と損傷を含む配列の周辺にある時では逆向きになることが動径分布関数から分かってきた。これまで、ＤＮＡの損傷除去や修復過程は、ＤＮＡ配列自体に依存することは調べられてきたが、酵素との仲介役を果たす媒体としての水分子の運動性や配向もＤＮＡ配列に依存したものである様子が明らかになってきた。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度までに確立できた、ＤＮＡおよび周辺水分子に対する拡散係数、動径分布関数、静電ポテンシャルマップを取得することによって、ＤＮＡに損傷がある場合に、無傷ＤＮＡと比較して並進運動や回転運動にどのような変化があるかを解析する。またＤＮＡ配列に固有の水和構造の水素結合の定量評価や、その分子配向、混み具合、不均一性などの立体的特徴を調べる事で、水分子の運動性との関係を明らかにする。
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| Causes of Carryover |
各種大規模集会禁止措置により、講演予定の学会が年度外への延期または中止となり、会場への往復ができなくなったり、半導体不足により仕様を特定した機材
の年度内の納品が確約できない状況になったため。
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